氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，或其生理学上可耐受的盐。本发明涉及包含这样的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物的药用组合物，及这样的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物用于治疗性目的的用途。氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物为GlyT1抑制剂。
【专利说明】氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1, 2, 3, 4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
[0001]发明背景
[0002]本发明涉及氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1，2，3，4-四氢喹啉衍生物，包含这样的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1，2，3，4-四氢喹啉衍生物的药用组合物，及这样的氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1，2，3，4-四氢喹啉衍生物用于治疗性目的的用途。氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1，2，3，4-四氢喹啉衍生物为GlyTl抑制剂。
[0003]谷氨酸能途径的机能障碍涉及人类中枢神经系统(CNS)中的多种疾病状态，包括但不限于精神分裂症、认知力不足、痴呆症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病(AlzheimerDisease)及双相性情感障碍。在动物模型中的大多数研究给与精神分裂症的NMDA机能减退假说的支持。
[0004]NMDA受体功能可通过改变共催动剂甘氨酸的可用性而得以调节。这种途径具有保持NMDA受体的活性依赖活化作用的重要优点，因为在甘氨酸的突触浓度上的增加将不会在谷氨酸的不存在下产生NMDA受体的活化作用。由于突触谷氨酸水平紧密地通过高亲和力转运机制保持，故甘氨酸位点的增加活化作用将仅会增强经活化突触的NMDA成分。
[0005]已经确认两种特定甘氨酸转运蛋白，GlyTl与GlyT2，且经证实属于神经递质转运蛋白的Na/Cl依赖性家族，其包括牛磺酸、Y-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺类及孤儿转运蛋白。GlyTl与GlyT2已自不同的物种分离，且经证实在氨基酸水平下仅具有50%的同一性。其在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同表达型式，其中GlyT2在脊髓、脑干及小脑中表达，而GlyTl存在于这些区域以及前脑区域中，譬如皮质、海马、中隔及丘脑。在细胞水平下，GlyT2已经报告于大白鼠脊髓中通过甘氨酸能神经末梢表达，而GlyTl似乎优先地通过神经胶质细胞表达。这些表达研究已导致以下建议，GlyT2主要负责在甘氨酸能突触上的甘氨酸摄取，而GlyTl涉及监控会表达突触的NMDA受体附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最近功能性研究已表明GlyTl用有效抑制剂(N-[3-(4’-氟苯基)-3-(4’_苯基苯氧基)丙基])_肌氨酸(NFPS)的阻抑，会在大鼠中强化NMDA受体活性与NMDA受体依赖性长期增强作用。
[0006]分子克隆已进一步揭示GlyTl的三个变种的存在，称为GlyT_1a、GlyT-1b及GlyT-lc，其每一个均显示在脑部与末梢组织中的独特分布。这些变种通过差别剪接(differential splicing)与外显子用法产生,且在其N-末端区域上不同。
[0007]GlyTl在前脑区域中的生理作用，以及显示GlyTl抑制剂肌氨酸在精神分裂症病患中改善症状的有利作用的临床报告，提示选择性GlyTl抑制剂代表一类新的抗精神病药物种类。
[0008]甘氨酸转运蛋白抑制剂为本领域已知的，例如:
[0009]
【权利要求】
1.一种式⑴化合物，
2.如权利要求1要求的化合物，其中A为苯环或选自下列的5或6员杂环的环:
3.如权利要求1或2要求的化合物，其中-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。
4.如权利要求1-3中任一项要求的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基。
5.如权利要求1-4中任一项要求的化合物，其中A1为键。
6.如权利要求1-5中任一项要求的化合物，其中W为键和Y为键。
7.如权利要求1-5中任一项要求的化合物，其中W为键和Y为-NR9-。
8.如权利要求1-7中任一项要求的化合物，其中X1为-O-且A2为C1-C4亚烷基，或X1为C1-C4亚烷基且A2为键。
9.如权利要求1-8中任一项要求的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S (O) [NR9-A2-X1-或 R1-S (O)「X1-。
10.如权利要求1-9中任一项要求的化合物，其具有下式:
11.如权利要求1-10中任一项要求的化合物，其中R2为氢或卤素。
12.如权利要求10或11要求的化合物，其具有下式之一:
13.如权利要求1-12中任一项要求的化合物，其中A3为-O-。
14.如权利要求1-13中任一项要求的化合物，其中R3为氢或C1-C6-烷基。
15.如权利要求1-14中任一项要求的化合物，其具有下式:
16.如权利要求1-14中任一项要求的化合物，其中Y1为键。
17.如权利要求1-16中任一项要求的化合物，其中R4a为氢或C1-C6-烷基C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基，或C3-C12-杂环基。
18.如权利要求1-17中任一项要求的化合物，其中R4b为氢或C1-C6-烷基。
19.如权利要求1-16中任一项要求的化合物，其中R4a、R4b—起为任选取代的C1-C6-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基的一个-CH2-可以被氧原子置换。
20.如权利要求1-19中任 一项要求的化合物，其中X2为CR12aR12b15
21.如权利要求1-20中任一项要求的化合物，其中X3为键。
22.如权利要求1-21中任一项要求的化合物，其中R12a为氢或C1-C6-烷基和R12b为氢或C1-C6-烷基。
23.如权利要求1-21中任一项要求的化合物，其中R12a、R12b—起为任选取代的(^-(；-亚烷基。
24.如权利要求1-23中任一项要求的化合物，其中R5为任选取代的芳基。
25.如权利要求24要求的化合物，其具有下式:
26.如权利要求1-25中任一项要求的化合物，其中R9为氢；或R9为结合于X1中的碳原子的C1-C4-亚烷基，且X1为C1-C4-亚烷基。
27.如权利要求1要求的化合物，其中 A为苯环；
R 为 R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-； R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基； W为键； A1为键；
Q 为 _S (O) 2-； Y为-NR9-或键； A2为C1-C4亚烷基或键； X1为-O-或C1-C4亚烷基； R2为氢或卤素； A3 为-O-； R3为氢或C1-C6烷基；` Y1为键； R4a为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基或C3-C12环烷基-C1-C4烷基；或 R4b为氢；或` R4a、R4b 一起为C1-C6亚烷基；
X2 为 CR12aR12b ； X3为键； R5为任选取代的苯基； R9为氢；或 R9为C1-C4亚烷基，其结合至X1中的碳原子且X1为C1-C4亚烷基； R12a为氢或C1-C6烷基；且 R12b为氢；或
j^l2a j^l2b 一起为C1-C4亚烷基。
28.如权利要求1要求的化合物,其为: 顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3，4_ 二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺； 反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3，4_ 二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺； 顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3，4_ 二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； 反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3，4_ 二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； 顺式-N- (2- {[-4-苄基-3-(甲氨基)-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃_6_基]氧基}乙基)丙烷-1-磺酰胺；反式-N- (2- {[-4-苄基-3-(甲氨基)-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃_6_基]氧基}乙基)丙烷-1-磺酰胺； 顺式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3，4_ 二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺； 反式-N-(2-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3，4_ 二氢-2H-苯并吡喃-6-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺； 顺式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 反式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}_1_甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺； 反式-N-{[-4-苄基-3-(甲氨基)-3，4_ 二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}_1_甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺； 顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3，4_ 二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}丙烷_1_磺酰胺(a)与反式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3，4_ 二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}丙烧-1-磺酰胺； 顺式-N- {[4-苄基-3-(甲氨基)-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃_6_基]甲基} -1-环丙基甲烷磺酰胺； 反式-N- {[4-苄基-3-(甲氨基)-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃_6_基]甲基}-1-环丙基甲烷磺酰胺； 顺式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)_3，4- 二氢-2H-苯并吡喃_6_基]甲基}乙烷磺酰胺； 反式-N-{[4-苄基-3-(甲氨基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基]甲基}乙烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2- ((3S, 4S) -3-氮杂环丁烷_1_基_4_苄基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)_乙基]-酰胺； N-[2-((3S, 4S)-3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸((3S，4S) -3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃_6_基甲基)-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸((3R, 4S) -3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃_6_基甲基)-酰胺； 丙烷-1-磺酸[2- ((3S, 4S) -3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃_6_基氧基)-乙基]-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸((3R，4R)-3-氮杂环丁烷_1_基_4_苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)_酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2- ((3S, 4S) -3-氮杂环丁烷_1_基_4_苄基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)_乙基]-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸((3R，4R) -3-氮杂环丁烷-1-基_4_苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)_酰胺； 乙烧横酸[2_ ((3S, 4S) -3-氣杂环丁烧-1-基-4-苄基-苯并二氧吡喃_6_基氧基)-乙基]-酰胺； 乙烷磺酸(3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 丙烷-1-磺酸(3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；N- (3-氮杂环丁烷-1-基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-C-环丙基-甲烷-磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[(3S，4S) -4-苄基_3_ (环己基甲基-氨基)-苯并二氢吡喃-6-甲基]-酰胺； 乙烷磺酸((3R，4R) -3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 乙烷磺酸((3S，4R)-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 环丁烷磺酸((3R，4R)-4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 环丁烷磺酸((3S，4R) -4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 顺式-乙烷磺酸(-4-苄基-7-氟-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 反式-乙烷磺酸(-4-苄基-7-氟-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 顺式-乙烷磺酸[2-(-4-苄基-7-氟-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)_乙 基]-酰胺； 反式-乙烷磺酸[2-(-4-苄基-7-氟-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)_乙基]-酰胺；` 顺式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(-4-苄基-7-氟-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)_酰胺； 反式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(-4-苄基-7-氟-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)_酰胺； 顺式-N-((-4-苄基-3-((2-环丙基乙基)氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1_甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； 顺式-N-((-4-苄基-3-((2-环戊基乙基)氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1_甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； 顺式-N-((-4-苄基-3-(丙基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1_甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； 顺式-N-((-4-苄基-3-(新戊基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； 顺式-N-((-4-苄基-3-(异丁基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； 顺式-N-((-4-苄基-3-((环丙基甲基)氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1_甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； 顺式-N-((-4-苄基-3-(异戊基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； 顺式-N-((-4-苄基-3-((环戊基甲基)氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； 顺式-N-((-4-苄基-3-((环丁基甲基)氨基)苯并二氢吡喃-6-基)甲基)-1_甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； 噻吩-2-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； . 3-甲基-哌啶-1-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 吗啉-4-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； . 1，3- 二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； . 1-甲基-1H-吡唑-3-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 丁烷-2- 磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 丙烷-2-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 噻吩-3-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； . 2，5- 二甲基-呋喃-3-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； . 2-甲基-丙烷-1-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； . 5-甲基-呋喃-2-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； . 5-甲基-噻吩-2-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 呋喃-3-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； .2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃_6_基甲基)-酰胺； . 4-甲基-噻吩-2-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； . 1-乙基-1H-吡唑-4-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； . 2，3- 二甲基-3H-咪唑-4-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃_6_基甲基)-酰胺； . 1，5- 二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 顺式-N-(-4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-甲烷磺酰胺； 反式-N-(-4-苄基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-甲烷磺酰胺； 顺式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(-4-苄基-3-吡咯烷-1-基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)_酰胺； 顺式-乙烷磺酸(-4-苄基-3-吡咯烷-1-基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；顺式-N- (-4-苄基-3-吡咯烷-1-基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-甲烷磺酰胺；顺式-N-(-4-苄基-3-吡咯烷-1-基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-C-环丙基-甲烷磺酰胺； 顺式-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(-4-苄基-3-吡咯烷-1-基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)_酰胺； 顺式-N- (-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-C-环丙基-甲烷磺酰胺； 反式-N- (-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-C-环丙基-甲烷磺酰胺； 顺式-环丁烷磺酸(-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 反式-环丁烷磺酸(-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺；顺式-丙烷-1-磺酸(-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 反式-丙烷-1-磺酸(-3-氨基-4-苄基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-酰胺； 反式-乙烷磺酸[2-(-4-苄基-2，2-二甲基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-酰胺； 顺式-丙烷-1-磺酸[2- (-4-苄基-2，2- 二甲基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-酰胺； 反式-丙烷-1-磺酸[2- (-4-苄基-2，2- 二甲基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-酰胺； 顺式-N-[2-(-4-苄基-2，2- 二甲基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺； 反式-N-[2-(-4-苄基-2，2- 二甲基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺； 顺式-乙烷磺酸[2-(-4-苄基-2，2-二甲基-3-甲基氨基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)_乙基]-酰胺， 或其生理学上可耐受的盐。
29.如权利要求1-16中任一项要求的化合物，其用于治疗。
30.药用组合物，其包含载体及如权利要求1-28中任一项的化合物。
31.一种在有需要的哺乳动物中抑制甘氨酸转运蛋白GlyTl的方法，其包括给予有效量的权利要求1-28的任一项的化合物`。
32.权利要求1-28的任一项的化合物在制备用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyTl的药物中的用途。
33.一种在有需要的哺乳动物患者中治疗神经病或精神病或疼痛的方法，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-28的任一项的化合物。
34.权利要求1-28的任一项的化合物在制备用于治疗神经病或精神病或疼痛的药物中的用途。
35.权利要求1-28的任一项的化合物，其用于治疗神经病或精神病或疼痛的方法中。
36.权利要求30-35的任一项要求的方法、用途或化合物，其中所述疾病与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
37.权利要求30-36的任一项要求的方法、用途或化合物，其中所述神经病为认知障碍如痴呆、认知力减退，或注意力不集中病症。
38.权利要求37要求的方法、用途或化合物，其中注意力不集中病症为伴有活动过度的注意力不集中病症。
39.权利要求30-35的任一项要求的方法、用途或化合物，其中所述精神病为焦虑症，情感障碍如抑郁，双相性情感障碍、精神分裂症、精神症失常。
40.式(II)化合物
41.式(III)化合物
【文档编号】C07D407/12GK103889968SQ201280049150
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年8月3日 优先权日:2011年8月5日
【发明者】W.安贝格, U.朗格, F.波尔基 申请人:艾伯维德国有限责任两合公司