多黏菌素衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供化合物，所述化合物在治疗中的用途，例如用于治疗微生物感染、尤其革兰氏阴性细菌(Gram?negative?bacteria)的微生物感染。所述化合物系基于多黏菌素且系由下式(I)代表：及其医药上可接受的盐，其中X系-NHC(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；R5代表C10-12烷基(C4-6杂环基)、或C2-12烷基或C0-12烷基(C3-8环烷基)，且该烷基或环烷基具有一个、两个或三个羟基，或-NF6R7基团，或一个-NR6R7基团及一个或两个羟基；且R1至R4及R6至R8系如说明书中所定义。
【专利说明】多黏囷素衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本发明主张于2011年11月18日(18/11/2011)提出申请的US61/561361的优先权及权益，其内容以整体引用的方式并入本文中。
[0003]发明所属之【技术领域】
[0004]本发明系关于新颖化合物、包含所述化合物之医药组合物及所述化合物及医药组合物用于治疗之用途，例如用于治疗尤其由革兰氏阴性细菌引起之微生物感染。
[0005]发明背景
[0006]在易感个体中，某些革兰氏阴性细菌可造成严重并发症及感染，例如肺炎、尿路感染、伤口感染、耳部感染、眼部感染、腹内感染、口腔细菌过度生长及败血症。在临床实践中，严重细菌感染之治疗可能因抗生素耐性而变得复杂。近年来革兰氏阴性细菌感染上升，其对包括广谱抗生素在内之许多类型之抗菌剂具有抗性，例如氨基糖苷类、头孢菌素类及甚至碳青霉烯类。因此，业内需要识别有效对抗革兰氏阴性细菌、特别是对抗多药耐药性革兰氏阴性细菌之新抗菌剂。
[0007]多黏菌素系一类由革兰氏阳性细菌多黏芽孢杆菌(Bacillus polymyxa)产生之抗生素。首次在1940年代后期识别出的多黏菌素、尤其多黏菌素B及多黏菌素E(可利斯汀(colistin))被用于治疗革兰氏阴性菌感染。然而，所述抗生素展现副作用，例如肾毒性。因此，所述在疗法中之应用仅限于最后的治疗手段。
[0008]W02008/017734试图藉由提供具有至少两个但不多于三个正电荷之多黏菌素衍生物来解决此毒性问题。据说所述化合物系有效的抗菌剂，且毒性减小。在此公开中假设减少正电荷之数量将降低化合物对经分离大鼠肾组织之亲和力，由此可使肾毒性减小。
[0009]令人惊讶地，本发明
【发明者】已发现，某些替代多黏菌素型化合物(包括一些具有4个或更多个电荷者)具有适当抗菌活性，同时亦明显展示较小毒性、尤其肾毒性。
[0010]发明概述
[0011]因此 ，本发明提供式⑴化合物:
[0012]
【权利要求】
1.一种式⑴化合物，
2.如权利要求1的式(I)化合物，其中R1连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苯丙氨酸残基。
3.如权利要求2的式⑴化合物，其中所述苯丙氨酸系D-苯丙氨酸残基。
4.如权利要求1的式(I)化合物，其中R2连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表売氣酸残基。
5.如权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其中R3连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苏氨酸残基。
6.如权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其中R4连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表α，Y-二氨基丁酸残基。
7.如权利要求1至6中任一项的式⑴化合物，其中R5系选自-CH(OH)(CH2)5CH3^-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、- (CH2) 5ΝΗ2、- (CH2) 7NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N (CH3) 2 及-(CH2) 70Η。
8.如权利要求1至7中任一项的式(I)化合物，其中R6系氢或甲基。
9.如权利要求1至8中任一项的式(I)化合物，其中R7系氢或甲基。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中X系-C(O)-。
11.如权利要求1的化合物，其选自: 2-羟基辛酰基多黏菌素B九肽； 2-氨基乙酰基多黏菌素B九肽； 3-氨基丙酰基多黏菌素B九肽； 3-(N, N- 二甲基氨基)-丙酰基多黏菌素B九肽； 4-氨基丁酰基多黏菌素B九肽； 6-氨基己酰基多黏菌素B九肽； 8-羟基辛酰基多黏菌素B九肽； 8-氨基辛酰基多黏菌素B九肽； 3-(N-甲基氨基)丙酰基多黏菌素B九肽； 2-氨基环戊烷羰基多黏菌素B九肽， 3-氨基丙酰基可利斯汀(colistin)(多黏菌素Ε)九肽， 3-批咯烧-3-擬基多黏菌素B九妝； 3-氨基-3-环己烷丙酰基多黏菌素B九肽， 5-氨基戊酰基多黏菌素B九肽 羟基乙酰基多黏菌素B九肽 3-羟基辛酰基多黏菌素B九肽 4-(N, N- 二甲基氨基)-丁酰基多黏菌素B九肽 7-氨基庚酰基多黏菌素B九肽 4-吗啉基丁酰基多黏菌素B九肽 6-羟基己酰基多黏菌素B九肽 3-羟基丁酰基多黏菌素B九肽 4-(N-甲基氨基)_丁酰基多黏菌素B九肽， 反-4-氨基环己烷羰基多黏菌素B九肽， 4-氨基丁酰基多黏菌素E九肽， 2-羟基辛酰基多黏菌素E九肽， 顺-4-氨基环己烷羰基多黏菌素B九肽， 4-氨基-4-甲基戍酰基多黏菌素B九肽 4-氨基-5-甲基己酰基多黏菌素B九肽 3_(1_批咯烧-2-基)-丙酸基多黏菌素B九妝 4-氨基戊酰基多黏菌素B九肽 反-4-羟基环己烷羰基多黏菌素B九肽， 3-羟基丙酰基多黏菌素B九肽(2-羟基-2-环己基)乙酰基多黏菌素B九肽 2-氨基辛酰基多黏菌素B九肽,或 以上的医药上可接受的盐。
12.医药组合物，其包含权利要求1至11中任一项所定义的式(I)化合物或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的载体。
13.如权利要求1至11中任一项的式(I )化合物或其医药上可接受的盐或如权利要求12的组合物，其用于治疗。
14.如权利要求13的化合物，其用于治疗细菌感染。
15.如权利要求14的化合物，其中所述细菌系多药耐药性的。
16.如权利要求14 或15的化合物，其中所述细菌系革兰氏阴性的。
【文档编号】C07K7/62GK103946233SQ201280055987
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2012年11月16日 优先权日:2011年11月18日
【发明者】莫娜·萨阿迪, 伊斯特·杜珀尔奇, 帕梅拉·布朗, 迈克尔·约翰·道森, 斯乔尔德·尼古拉阿斯·沃德曼 申请人:诺瓦克塔生物系统有限公司, 肯塔柏抗感染有限公司