用于生产n取代的2-(乙酰氨基)-n’-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺的方法
【专利摘要】描述了一种用于生产N取代的2-(乙酰氨基)-N’-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺和随后的酸处理的方法。这种方法可以用于生产(R)-拉科酰胺(Lacosamide)。
【专利说明】用于生产N取代的2-(乙酰氨基)-N’ -苯甲基-3-甲氧基丙酰胺的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于制造式I的N取代的2_(乙酰氨基)-N’ -苯甲基-3-甲氧基丙酰胺的化学方法，和其在药物生产中作为中间体的用途。举例来说，式I的(R)_2-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(其中Rl是1-(4-甲氧基-苯基)-乙基)是用于生产式II的⑴-(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺((R)-拉科酰胺(Lacosamide))的一种关键中间体。
[0002]
【权利要求】
1.一种式I化合物，其是对映异构体和非对映异构体纯的，或者为与对应的对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，而式I表示纯的对映异构体或非对映异构体、以及其与对应的对映异构体或非对映异构体的混合物，
2.一种用于制备式I化合物的方法，所述式I化合物是对映异构体和非对映异构体纯的，或者为与对应的对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，而式I表示纯的对映异构体或非对映异构体、以及其与对应的对映异构体或非对映异构体的混合物，
3.根据权利要求2所述的方法，其中 将其中Rl如式I中所定义的胺R1NH2(X)添加到乙酸(VII)、甲氧基乙醛(VIII)和苯甲基异腈(IX)的混合物中。
4.根据权利要求2所述的方法，其中 将甲氧基乙醛(VIII)添加到其中Rl如式I中所定义的式R1NH2的胺(X)、乙酸和苯甲基异腈的混合物中。
5.根据权利要求2所述的方法，其中 将通过混合式X化合物和乙酸而制备的盐和甲氧基乙醛同时或依次添加到苯甲基异腈中。
6.根据权利要求2到5所述的方法，其中 将化合物R1NH2 (X)、乙酸、甲氧基乙醛和苯甲基异腈在连续流动反应器中混合。
7.根据权利要求2到6所述的方法，其中 Rl是1-芳基-1-R-甲基，其中芳基(Ar)是苯基，其任选地被一个、两个或三个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或硝基的残基取代；并且R是H或(C1-C4)烷基，其中η=1-4个碳原子，其中在η = 2、3、4的情况下，R可以连接到芳基上以形成芳香族或部分不饱和的C6-Cltl双环残基。
8.根据权利要求2到7所述的方法，其中 Rl是选自1_ (4-甲氧基-苯基)_乙基、1-苯基_乙基、1_苯基_丙基、1_蔡_2-基-乙基、1-萘-1-基-乙基、1-(4-甲基-苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙基、1-(4-硝基_苯基)_乙基、却满_1_基或1_(1，2，3,4-四氢!-蔡-1-基)_乙基，所述基团是R或S构型或其混合物。
9.根据权利要求2到6所述的方法，其中 Rl是苯甲基、2-甲氧基苯甲基、3-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3，4_二甲氧基苯甲基、稀丙基、叔丁基、二苯甲基或二苯甲基。
10.根据权利要求2到9所述的方法，其中 通过结晶从所述反应混合物直接获得式I化合物。
11.根据权利要求2到9所述的方法，其中通过对产物混合物进行色谱、任选地在手性固定相上的色谱而从反应中获得式I化合物。
12.式I化合物用于制备(R)-拉科酰胺II的用途，
13.一种用于制备式II的(R)-拉科酰胺的方法， 所述方法包括用合适试剂、任选地在合适溶剂中去除化合物I中的Rl
14.根据权利要求13所述的方法，其中使用酸作为试剂。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中 所述酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、HBr, HC1、H1、H2SO4或H3PO4或至少两种上述酸的混合物。
16.根据权利要求13所述的方法，其中使用路易斯酸作为试剂。
17.根据权利要求13或16所述的方法，其中 所述路易斯酸是三氟化硼、四氯化钛、三氯化铝、氯化铁或氯化锌或至少两种上述路易斯酸的混合物。
18.根据权利要求13所述的方法，其中使用氢源和过渡金属作为试剂。
19.根据权利要求13或18所述的方法，其中 所述氢源是氢气、甲酸和其盐、环己二烯或至少两种上述氢源的混合物。
20.根据权利要求13或18所述的方法，其中所述过渡金属是钯、铑、钼或铱。
21.根据权利要求13或18所述的方法，其中添加选自乙酸、2-氯-乙酸、甲氧基-乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或特戊酸或至少两种上述酸的混合物的酸。
22.一种用于制备(R)-拉科酰胺II的方法，所述方法包括
23.根据权利要求22所述的方法，其中使用钯或铑。
【文档编号】C07C237/22GK103930397SQ201280056152
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年11月14日 优先权日:2011年11月15日
【发明者】H·韦兰, K·罗森, J·奥伊默, V·克拉尔 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司, 赞蒂瓦有限合伙公司