用于过滤、干燥和贮存的设备的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于过滤、干燥和贮存悬浮液的固体物质的设备(FDS单元)，且涉及一种在该设施中所执行的用于下游处理固体物质悬浮液(尤其是，可结晶的治疗性蛋白质或活性物质)的方法。被设计用作一次性系统的该FDS单元是这样一种设备：通过该设备，可在封闭式处理中(即，不存在中途打开或者移注)，以非降解且可靠的方式过滤、干燥、贮存和重建活性物质晶体。
【专利说明】用于过滤、干燥和贮存的设备
[0001]本发明涉及一种过滤、干燥和贮存悬浮液的固体的设备(FDS单元)，以及一种在该系统中所执行的用于后处理和干燥固体悬浮液(尤其是，可结晶的治疗性蛋白质或活性组分)的方法。被设计用作一次性系统的FDS单元是这样一种设备:通过该设备，可在封闭式处理进程中(即，不存在中途打开或转移)，温和地且安全地过滤、干燥、贮存和重建活性组分晶体。
[0002]药学活性肽和蛋白质以及治疗性抗体的生成在所谓的“上游处理(USP) ”中通过发酵进行。然后，蛋白质在所谓的“下游处理(DSP) ”中提纯，且根据剂型被转换成适于医学应用的剂型。
[0003]对于DSP，当前通常使用基于色谱法的分离方法。根据近些年的经验，关于纯度以及免于对由多 个分离步骤组成的提纯方法的污染的需求一直在增大。这尤其涉及药学活性组分(例如，治疗性肽和蛋白质)的生成，从而排除由在发酵期间所形成的许多副产品所导致的非预期的生物学副作用。为了最严格的避免污染，有时需要高度复杂和昂贵的DSP步骤。这严重影响了总体处理的经济效率，尤其是因为在近些年，由于USP效率的增大，出现了以DSP为代价的相当大的成本转移。专家预测到了这种趋势的持续，以及进一步增大的能力缺陷，这在今天可能已经被认为是许多生物处理的关键瓶颈(http://biopharminternational.findpharma.com/biopharm/Trends/Downstream-Pro cessing/ArticIeStandard/ArticIe/detail/627965)。
[0004]为了能够抵消成本上的强大压力，在生物药学行业中，新的高度有效、便宜且节约资源的提纯和贮存方法被要求用于治疗性蛋白质和肽。这些方法对生物技术方法是否可在竞争中长期幸存具有关键的作用(Presse-1nformation ；ACHEMA2009 ；29.1nternationaler Ausstellungskongress fiir Chemische Technik, Umweltschutz undBiotechnologie ；Frankfurt am Main, 11.- 15.Mai2009 ；Trendbericht Nr.20:SelektiveTrenntechniken)。
[0005]与现今主要用于生成治疗性蛋白质的色谱分离技术相比，选择性高的蛋白质结晶可代表一种经济的替代方案。最初通过X射线结晶学用于阐明三维分子结构的方法，作为蛋白质结晶技术，逐渐地接近现代的提纯方法。在这种提纯方法中，通过仔细地添加沉淀剂，蛋白质的溶解度逐渐减小，直至第一晶体在几分钟至几小时之后呈现。与替代方法相t匕，该技术的优势基本上包括下列特征的组合:
[0006].在单个处理步骤中实现的高程度的纯度；
[0007].高特异性，由于高特异性，甚至蛋白质异形体和/或糖基化变异体等可被分离；
[0008].低成本；
[0009].晶体的高贮存稳定性；
[0010].在贮存期间，减小的产品损耗；
[0011].在用于贮存的装置容积相对小的情况下，高的晶体浓度；
[0012].在结晶之后，有成本效率地使用经典的固-液分离方法；
[0013].选择缓释剂型，用于均衡活性组分的生物利用度。[0014] Navarro 等人(Separation and Purification Technology2009，68:129-137)将
蛋白质结晶的优势概括如下:
【权利要求】
1.用于过滤悬浮液的固体颗粒的过滤单元，包括: -过滤壳体(10)，包括:过滤腔室(13);液体分配器(50)，位于所述过滤腔室(13)的至少一个入口(15)的端部处；以及，基底(12)和过滤介质(11);其中所述过滤腔室(13)和所述基底(12)在所述过滤介质(11)的区域中通过连接件连接，从而相对于周围环境和所述过滤介质(11)密封； -至少一个出口(14)，在所述过滤壳体(10)的所述基底(12)上。
2.根据权利要求1所述的过滤单元,其中所述过滤壳体由塑料制成。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的过滤单元，其中所述过滤壳体整体地或者局部地被构造为塑料袋。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的过滤单元，其中所述过滤介质选自如下的组，该组包括过滤板、圆柱形过滤器、烛或者它们的组合中的一个或多个。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的过滤单元，其中所述过滤腔室(13)和所述基底(12)被不可拆卸地连接。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的过滤单元，其中具有过滤板的液体分配器被用于液体分配。
7.液体分配器，包括预分配器(56)，所述预分配器通过相等长度和相等直径的柔性管状线路(52)被连接至分配器板(54)的，其中具有尽可能连续的长宽比和梯度的所述柔性管状线路(52)展开到所述分配器板(54)的竖向退出开口(53)中，其特征在于，所述退出开口(53)被布置在同心轨道上。
8.根据权利要求7所述的液体分配器，其中所述退出开口彼此以60°的布置和彼此相距相同的距离布置，且距所述过滤腔室的外壁具有恒定的距离，或者以它们最佳可能的组合布置。
9.根据权利要求7或8中任一项所述的液体分配器，其中每一退出开口借助于未分支的柔性管状线路(52)被连接至所述预分配器(56)。
10.用于过滤悬浮液的固体颗粒的系统，包括: -结晶罐(100)，其经由线路在一个端部处被暂时连接至用于结晶和修正介质(101)的一个或多个贮存器，且在另一端部处被暂时连接至根据权利要求1至6中任一项所述的过滤单元，或者连接至多个并联的所述过滤单元；以及 -母液贮存器(110)，经由连接件被暂时连接至所述过滤单元的所述出口(14)。
11.根据权利要求10所述的系统，包括干燥单元、加湿单元，或者这两者。
12.根据权利要求11所述的系统，包括用于非侵入性搅动FDS单元的内容物的装置，所述装置选自包括轨道振动器或者竖向旋转振荡式振动器的组。
13.用于下游处理固体悬浮液的方法，包括如下步骤: -在根据权利要求10至12中任一项所述的系统中，在根据权利要求1至6中任一项所述的单个过滤单元或者并联连接的过滤单元中，对固体悬浮液进行过滤； -将所保留的固体清洗或换液，可选地通过干燥气体对所保留的晶体进行对流干燥； -从该系统中撤走固体填充的过滤单元； -运输和贮存所述固 体填充的过滤单元，且可选地通过在该过滤单元中溶解来重建蛋白质。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在可控的温度、体积流率或者水分含量或者它 们的组合的情况下，执行对流干燥。
【文档编号】C07K1/34GK103930434SQ201280056262
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年11月14日 优先权日:2011年11月16日
【发明者】J·考林, A·普茨, D·哈弗考斯特, P·乔格 申请人:拜耳知识产权有限责任公司