作为因子xia抑制剂的经取代的四氢异喹啉化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、可药用盐，其中所有变量如本文中所定义。所述化合物为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂，其可用作药物。
【专利说明】作为因子XIA抑制剂的经取代的四氢异喹啉化合物
【技术领域】
[0001]本发明提供为因子XIa或血衆激肽释放酶(plasma kallikrein)的抑制剂的新颖的经取代的四氢异喹啉(THQ)化合物及其类似物，含有它们的组合物及使用它们例如治疗或预防血栓栓塞性病症的方法。
【背景技术】
[0002]血栓栓塞性疾病仍是发达国家人口死亡的主要原因，尽管可以得到抗凝血剂如华法林CCoumadhi’、肝素、低分子量肝素(LMWH)以及合成的戊多糖和抗血小板药物如阿司匹林和氯吡格雷(Plavix?)。口服抗凝血剂华法林可抑制因子VI1、IX、X和凝血酶原的翻译
后成熟，并且对静脉血栓形成和动脉血栓形成具有经证实的有效性。然而，其用途因其治疗指数狭窄、疗效出现缓慢、饮食药物相互作用众多以及需要监测和剂量调整而受到限制。因此，就预防和治疗很多种血栓栓塞性病症而言，发现和开发安全且有效的口服抗凝血剂变
得日益重要。
[0003]一种途径是通过靶向抑制因子XIa(FXIa)来抑制凝血酶产生。因子XIa是血液凝固的调节中所涉及的血浆丝氨酸蛋白酶，所述血液凝固通过组织因子(TF)与因子VII(FVII)结合形成因子VIIa(FVIIa)而在体内引发。所得TF = FVIIa复合物活化因子IX(FIX)和因子X(FX),这导致因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量的凝血酶，之后该途径被组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。然后凝固过程通过催化量的凝血酶所致的因子V、VIII和XI的反馈活化而进一步加强(Walsh，P.N.Thromb.Haemostasis.1999,82,234-242)。由此引起的凝血酶爆发将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，所述纤维蛋白聚合形成血凝块的结构框架并活化血小板，而血小板是凝固的关键细胞组成(Hoffman, M.Blood Reviews2003,17，S1-S5)。因此，因子XIa在加强该扩增回路中起关键作用，从而是引人注目的抗血栓形成疗法的靶标。
[0004]一种途径是通过靶向抑制因子XIa(FXIa)来抑制凝血酶产生。因子XIa是血液凝固的调节中所涉及的血浆丝氨酸蛋白酶，所述血液凝固通过组织因子(TF)与因子VII(FVII)结合形成因子VIIa(FVIIa)而在体内引发。所得TF = FVIIa复合物活化因子IX(FIX)和因子X(FX),这导致因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量的凝血酶，之后该途径被组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。然后凝固过程通过催化量的凝血酶所致的因子V、VIII和XI的反馈活化而进一步加强。(Gailani，D.等人，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.，27:2507-2513(2007)。由此引起的凝血酶爆发将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，所述纤维蛋白聚合形成血凝块的结构框架并活化血小板，而血小板是凝固的关键细胞组成(Hoffman，M.Blood Reviews2003，17，S1-S5)。因此，因子XIa在加强该扩增回路中起关键作用，从而是引人注目的抗血栓形成疗法的靶标。
【发明内容】
[0005]本发明提供用作丝氨酸蛋白酶、尤其是因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂的新颖的经取代的四氢异喹啉化合物及它们的类似物，包括它们的立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物。
[0006]本发明还提供用于制备本发明化合物的方法及中间体。
[0007]本发明还提供药物组合物，其包含可药用载体及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
[0008]本发明化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症。
[0009]本发明化 合物可用于疗法中。
[0010]本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症的药物。
[0011 ] 本发明化合物可单独使用、与本发明的其它化合物组合使用或与一或多种(优选地与一至两种其它药物)组合使用。
[0012]随着公开的继续，本发明的这些特征及其它特征将以展开形式描述。
【专利附图】
【附图说明】
[0013]通过参考下述附图来说明本发明。
[0014]图1显示了结晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5_ (4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1，2，3,4-四氢异喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式HCl:SA-1的观察的及计算的(室温)粉末X射线衍射图(CuKa λ=1.5418 A)。
[0015]图2显示了结晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5_ (4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1，2，3,4-四氢异喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式H.5-1的观察的及计算的(室温)粉末X射线衍射图(CuKa λ=1.541ΒΑ)ο
[0016]图3显示了结晶的(S，Ε)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1Η-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5_ (4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1，2，3,4-四氢异喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式P13的观察的粉末X射线衍射图(CuKa λ=1.5418人)。
[0017]图4为结晶的(S，Ε)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1Η-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)_1，2, 3, 4-四氢异喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式HCl: SA-1的差式扫描量热热分析图。
[0018]图5为结晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)_1，2, 3, 4-四氢异喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式P13的差式扫描量热热分析图。
[0019]图6为结晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)_1，2, 3, 4-四氢异喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式H.5-1的差式扫描量热热分析图。
[0020]图7为结晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)_1，2, 3, 4-四氢异喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式HCl: SA-1的热重分析热分析图。
[0021]图8为结晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)_1，2, 3, 4-四氢异喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式P13的热重分析热分析图。
[0022]图9为结晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)_1，2, 3, 4-四氢异喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式H.5-1的热重分析热分析图。
[0023]图10为结晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5_(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式P13的C-13CPMASA光谱图。旋转边带被标记为“ssb”。
[0024]图11为结晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5_(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式P13的F-19CPMAS光谱(使用质子去偶)图。标记旋转边带且通过改变旋转速度来证实。
【具体实施方式】
[0025]1.本发明化合物
[0026]在第一方面中，本发明提供式(I)化合物:
[0027]
【权利要求】
1.一种式⑴化合物，
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐，其中: 环A为C3_6碳环； 环B为含有碳原子及O至3个选自N、NR6、O及S(O)p的其它杂原子的4至7元杂环；任选地，环B与含有碳原子及I至3个选自NR6、0及S (O)p的杂原子的4至7元杂环形成稠合环或螺环；环B，包括所述稠合环或螺环经I至3个R5取代；
L 选自:键、-Chr10Chr10-、-CR10 = CR10-及-c = c-; R1在每次出现时选自:H、卤素、CV2烷基、-O (C1^4烷基)、CN、-CH2NH2及-C ( = NH) NH2 ；R2独立选自:H、卤素、CN、OH、C1^6烷基、Cp4烷氧基、Cp6卤代烷基、CV6卤代烷氧基、CCKCV4烷基)和包含碳原子及1至4个选自N、NH、N(C1^4烷基)、O及S(O)p的杂原子的5-至7-元杂环，其中所述杂环经1至2个R2a取代； R2a在每次出现时选自:H、卤素、CV4烷基、C02H、-COJC^烷基)、-CONH2、-CH2OH, -CH2OCV4 烷基和-CH2NH2 ； R3选自:经I至3个R3a取代的Cu烷基、经I至3个R3a取代的C3_1(l碳环或含有碳原子及I至4个选自N、NR7、0及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；其中所述杂环经I至3个R3a取代; 俨在每次出现时选自:H、卤素、Cp4烷基、-OH、Cp4烷氧基、-CN、-NH2' _赚卜4烧基)、-N(Cu 烷基)2、-CO2H> _CH2C02H、-CO2(C^4 烷基)、-CC^-Ch 亚烷基-0((^_4 烧基)、-CO2-CV4 亚烷基-N ((V4 烷基)2、-CONH2、-CONH (C1^6 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、-CONH-C1^4亚烷基-CO2 ((V4 烷基)、-CONHCO2C1^4 烷基、-CONH-C1^4 亚烷基-NHCO (C1^4 烷基)、-CONH-C1^4亚烷基-CONH2、-NHCOCh 烷基、-NHCO2 (C1^4 烷基)、Rf、-CONHRf 和-CO2Rf ； R4在每次出现时选自:H、卤素和Ch烷基； R5在每次出现时选 自:H、= O、卤素、Ch烷基、OH、CN、NH2、-N((^4烷基)2、NO2'C^4烷氧基、_0C0 (C^4烷基)、"O-C^4亚烷基_0 (C^4烷基)、"O-C^4亚烷基_N (C^4烧基)2、-CO2H, -CO2(Ch 烷基)、-C0NH2、-(CH2)2CONH2, -CONR9(C1^4 烷基)、-CONR9-Ch 亚烷基-O (。卜4 烷基)、-CON (。卜4 烷基)2>-CONR9-C^4 亚烷基 _N (C^4 烷基)2、-C0N (。卜4 烷基)-C^4亚烷基-O (C1^4 烷基)、-CONR9-CV4 亚烷基-CO2 (C1^4 烷基)、-NR9COCV4 烷基、-NI^CACh 烷基、-Nr9COMKCV4 烷基)、-NR9CONR9-CV4 亚烷基-CO2C1^ 烷基、-NR9-CV4 亚烷基-N(C1^ 烷基)2、R8、-OR8、-O-CV4 亚烷基-R8、-COR8、-CO2R8、-CONR9R8、-NR9COR8、-NR9CO2R8 和-NR9CONR9R8 ；R6 选自:H、Q_4 烷基、-CO2 (C卜4 烷基)、-CO ((V4 烷基)、-CONHy-CO-CV4 亚烷基 _N(Q-4 烷基)2、- (CH2) 2N (Ch 烷基)2、-CONR9 (C1^4 烷基)、-CONR9-C1^4 亚烷基-O (C1^4 烷基)、-CONR9-C1^4亚烷基-N ((V4 烷基)2、-CONR9-C1^4 亚烷基-CO2 (C1^4 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、R8、-COR8、-CO2R8及-CONR9R8 ； R7在每次出现时选自:H、CV4烷基、-CO2 (C1^4烷基)及-CO2-Cp4亚烷基-芳基； R8在每次出现时选自:_ (CH2)n-C3_1(l碳环及含有碳原子及I至4个选自Ν、ΝΗ、Ν((^_4烷基)、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)η-5至10元杂环；其中所述碳环及杂环任选地经=O取代； R9在每次出现时选自:H及CV4烷基； Rltl在每次出现时选自:Η及F; Rf在每次出现时选自:-(CH2)n-C3_6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-5至6元杂环；其中每个环部分经O至2个Rg取代； Rg在每次出现时独立选自:=O、卤素、Cp4烷基、OH、Cp4烷氧基和NHCO(Cp4烷基)； η在每次出现时选自0、1、2、3及4 ;且 P在每次出现时选自O、I及2。
3.权利要求2的化合物，其具有式(II):
4.权利要求3的化合物，其具有式(III):
5.权利要求4的化合物，其具有式(IV):
6.权利要求5的化合物，其具有式(V):
7.权利要求6的化合物，其具有式(VI):
8.权利要求7的化合物，其中:
r6
9.权利要求3的化合物，其具有式(VII):
10.权利要求9的化合物，其具有式(VIII):
11.权利要求1的化合物，其具有式(IX):
12.权利要求1的化合物，其中: 环B为杂芳基杂环或桥接杂环，其各自含有碳原子及O至2个选自Ν、ΝΗ、0及S (O)p的其它杂原子，且其各自经I至3个R5取代； R2 选自:H、F、CN、-CO (Ch 烷基)、0H、-O (C1^4 烷基)、_0CHF2、-CHF2, _CF3、三唑及四唑，其中所述三唑及四唑经O至2个R2a取代；且 R5在每次出现时选自:H、= O、卤素、CV4烷基、OH、CN、NH2' -Ν((^_4烷基)2、。卜4烷氧基、-C02H、-CO2 (Ch 烷基)、-CONH2、-CONR9 (C1^4 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、R8 和-COR8。
13.药物组合物，其包含:可药用载体和治疗有效量的权利要求1至12中任一项的化合物。
14.治疗血栓栓塞性或炎症性病症的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
15.权利要求14的治疗血栓栓塞性的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自:动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症及心脏腔室中的血栓栓塞性病症。
16.权利要求14的治疗血栓栓塞性的方法,其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初发性心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞；以及其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的而引起的血栓形成的以下过程:(a)人造瓣膜或其它植入物、(b)留置导管、(C)支架、(d)心肺分流术、(e)血液透析，或(f)其它过程。
【文档编号】C07D413/14GK103974938SQ201280060869
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2012年10月12日 优先权日:2011年10月14日
【发明者】M.J.奥瓦特, D.J.P.平托, L.M.史密斯二世, S.斯里瓦斯塔瓦 申请人:百时美施贵宝公司