用于癌症治疗的伊珠单抗奥佐米星和torisel的组合的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗癌症的治疗方法，其包括使用伊珠单抗奥佐米星(CMC-544)和替西罗莫司的组合。该组合疗法的增强的抗肿瘤效应对于对伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司治疗有抗性、用伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司治疗后复发的患者人群是特别有用的，或者所述增强的抗肿瘤效应降低了与使用伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司的治疗有关的毒性。
【专利说明】用于癌症治疗的伊珠单抗奥佐米星和TORISEL的组合
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年12月16日提交的第61/576，831号美国临时申请的优先权，其整体援引加入本文。
发明领域
[0003]本发明涉及通过给药伊珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin, CMC-544)与替西罗莫司(temsiiOlimus，与3-羟基_2_(羟甲基)_2_甲基丙酸形成的雷帕霉素42-酯；CC1-779)的组合治疗异常细胞生长(如癌症)的方法。在一具体实施方案中，本发明涉及包含用于同时、单独或按序使用的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的产品，其用于对增殖性疾病(特别是癌症)进行预防、延迟其进展和/或治疗。
_4] 发明背景
[0005]B细胞是哺乳动物中免疫应答的关键组分，因为它们是负责产生抗体(体液免疫)的细胞。B细胞是相当多样的，并且这种多样性对于免疫系统是关键的。宿主内每种B细胞表达不同的抗体——因此，一种B细胞会表达对一种抗原具有特异性的抗体，而另一种B细胞会表达对不同的抗原具有特异性的抗体。在人体中，每种B细胞可产生大量的抗体分子(即约IO7-1O8个)。当外源性抗原被中和时，B细胞的成熟通常停止或实质上减少(从而抗体产生也停止或减少)。然而，特定B细胞或浆细胞的增殖会偶然地持续不减弱；这样的增殖可导致癌症，其被称作“B细胞淋巴瘤”或“多发性骨髓瘤”。
[0006]B细胞淋巴瘤包括 霍奇金淋巴瘤和多种非霍奇金淋巴瘤。细胞淋巴瘤(如非霍奇金淋巴瘤的B细胞亚型)是造成癌症死亡率的显著原因。B细胞恶性肿瘤对不同治疗形式的应答是混杂的。例如，在可进行适当的临床分期的非霍奇金淋巴瘤的病例中，野放射疗法(field radiation therapy)可提供令人满意的治疗。然而，仍有约一半的患者死于该疾病。Devesa 等人,J.Nat，I Cancer Inst.79:701 (1987)。
[0007]非霍奇金淋巴瘤(NHL)是在成年人中最常见的恶性血液病，在北美洲和欧洲，其为第六大最常被诊断出的癌症。大约85%的NHL是B细胞来源，并且其包括从缓慢生长的无痛且通常不能治愈的疾病至更具侵袭性但有可能治愈的淋巴瘤的恶性肿瘤的多相群。在大多数为B细胞来源的NHL中，约60%至>90%的B淋巴样恶性肿瘤表达⑶22。
[0008]在过去的20年，在NHL的控制中取得重大进展。利妥昔单抗(一种针对B细胞表面抗原CD20的单克隆抗体)的引入显著改善了大多数患有NHL的患者的治疗结果。在缓慢进展淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤二者中，与标准化学疗法联合的利妥昔单抗具有改善的应答率、无进展和提闻的总生存数。
[0009]尽管有了治疗进步，但是对于许多患有淋巴瘤的患者，治疗仍然是有挑战的。由于其毒副作用，治疗B细胞恶性肿瘤的传统方法(包括化学疗法和放射疗法)的实用性有限。大多数淋巴瘤最初对当前化学治疗剂中的任一种都有应答，但是肿瘤通常会复发并最终成为顽固性的。随着患者接受的治疗方案的数目的增加，疾病对化学疗法变得更有抵抗性。对一线疗法的平均应答为大约75 %，对二线疗法为60 %，对三线疗法为50 %，对四线疗法为35-40%。在多次复发的情况中对单一药剂的应答率接近20%被认为是阳性的，并且确保进一步研究。
[0010]此外，每次治疗后缓解的时间减少。患有缓慢进展淋巴瘤的患者常常会复发，并且许多人会需要另外的治疗，同时超过一半的患有侵袭性淋巴瘤的患者在标准治疗后不会被治愈。实际上，许多患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(侵袭性淋巴瘤的最常见亚型)的患者对于标准化学治疗和/或化学免疫治疗方案是顽固性的，并且经常复发，甚至是在对治疗实现初步应答的患者中也是如此。
[0011]受这些疾病影响的患者的预后较差，因此淋巴瘤患者的生存率仍然较低。基于高剂量化学疗法与干细胞移植的补救方法仅仅对于选择的患者有帮助，并且大多数患者死于他们的疾病或强力治疗的并发症。需要治疗这些疾病的新方法。
[0012]因此，需要研发具有低毒性和更加特异性靶向肿瘤细胞的新型药剂和治疗方案。靶向治疗提供标准细胞毒性化学治疗的有前景的替代疗法。不同于传统的化学疗法，它们影响存在于淋巴瘤细胞中的特异性靶点，并且可避开正常组织，从而将毒性降至最低。靶向与淋巴瘤生成相关的通路的特异性组分的药剂与新型单克隆抗体的组合代表了用于在新诊断的、复发的或对于利妥昔单抗和标准化学疗法是顽固性的患者中研发新治疗策略的新方法。
[0013]研发包含抗菌和抗肿瘤药剂的有效家族成员的免疫交联物(统称为卡奇霉素或LL-E33288复合物，参见第4，970，198号美国专利(1990))在治疗骨髓瘤中的用途。将最有效的卡奇霉素命名为Y1，在本文中简单地称作Y。这些化合物包含甲基三硫(methyltrisulfide),其可与适合的硫醇反应以形成二硫化物，同时引入如酰肼的官能团或用于将卡奇霉素衍生物连接至载体的其它官能团(参见第5，053，394号美国专利)。在对于多种癌症的疗法的研 发中，单体卡奇霉素衍生物/载体缀合物的用途既受到特异性靶向剂(载体)的有效性的限制，又受到缀合方法(当缀合至载体的卡奇霉素衍生物的量(即药物负载)增加时，导致蛋白质聚集体的形成)的限制。伊珠单抗奥佐米星(CMC544)是卡奇霉素的⑶22-特异性免疫交联物，其中人源化的IgG4抗-⑶22mAb (G5/44)通过对酸敏感的 AcBut 连接基共价连接至 CalichDMH(Blood2004 ；103:1807-1814)。CalichDMH(N-乙酰基Y卡奇霉素二甲基酰肼)是Y卡奇霉素(一种DNA损伤烯二炔(enediyne)抗生素)的衍生物(Bioconj Chem2002 ； 13:40-46) ? Y 卡奇霉素在小沟(small groove)中与 DNA 结合，并且在细胞硫醇的帮助下使双链DNA断裂(Sciencel988 ;240:1198-1201)，从而导致细胞凋亡和细胞死亡。抗体靶向的化学疗法使细胞毒素剂能够通过细胞毒素剂与单克隆抗体(与肿瘤相关的抗原结合)的缀合而被特异性地递送至肿瘤细胞。这一策略优先将细胞毒素剂递送至肿瘤细胞，将正常组织(缺少靶向物质)对细胞毒素剂的暴露降至最低，并得到显著改善的治疗指数。
[0014]替西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)(调节细胞生长和增殖的酶)的特异性抑制剂。替西罗莫司通过抑制mTOR来防止细胞周期从Gl期进展至S期。mTOR是一种通过生长因子通路进行信号转导并且调节使肿瘤适应苛刻微环境的代谢通路的激酶。因此，mTOR的抑制剂具有至少在两个水平上(对突变的生长因子信号转导通路的直接抑制作用和通过抑制mTOR-调节的肿瘤存活因子的间接作用)的抑制肿瘤细胞生长的潜力。
[0015]替西罗莫司(CC1-779，与3-羟基-2-(羟甲基)-2_甲基丙酸形成的雷帕霉素42-酯)是西罗莫司(雷帕霉素)的结构类似物，已将替西罗莫司配制用于静脉注射或口服给药来治疗多种恶性肿瘤。替西罗莫司是抗肿瘤药。雷帕霉素是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环三烯抗生素，其被发现在体外和体内均具有抗真菌活性，特别是抗白念珠菌(Candida albicans)活性[C.Vezina等人，J.Antibiot.28，721 (1975) ；S.N.Sehgal 等人,J.Antibiot.28, 727(1975) ；H.A.Baker 等人，J.Antibiot.31，539 (1978);第 3，929，992 号美国专利；和第 3，993，749 号美国专利]。此外，已证明单独的雷帕霉素(第4，885，171号美国专利)或其与毕西巴尼(picibanil)的组合(第4，401，653号美国专利)具有抗肿瘤活性。
[0016]雷帕霉素用于预防或治疗成年T细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525，960A1]和恶性肿瘤[第5，206，018号美国专利]。在第5，362，718号美国专利中公开了雷帕霉素的羟基酯(包括CC1-779)的制备和用途。
[0017]对于患有对标准化学疗法复发的或顽固性的淋巴瘤的患者，可从研发具有更低毒性和更好地靶向淋巴瘤细胞的替代治疗策略来得到结果的改善。基础和临床前的实验研究已能够识别一些在淋巴瘤中异常表达的通路，并且在近些年，靶向这些通路的特异性组分的药剂已进入临床评价。同时已证明这些药剂中的一些是有效的且具有比标准化学疗法更好的毒性谱，经常观察到耐药性，这限制了它们的临床使用。
[0018]通过给药已知的抗肿瘤化合物与一种或多种不同抗肿瘤药物的组合使所述已知的抗肿瘤化合物的抗肿瘤效力增加，以降低当单独使用时各药剂的毒性作用，并且由于所述组合具有比当各药剂单独使用时更高的效力，它们在抗癌治疗领域中是非常需要的。此外，改进的抗癌疗法构成很大的未满足的医疗需求，并且需要发现新的全身疗法和组合方案以通过靶向全部类型的B细胞恶性肿瘤来改善治疗结果。具体而言，需要可通过使用免疫交联物和小分子的组合来克服当前治疗方案的缺点的疗法，以治疗多种恶性肿瘤(包括恶性血液病，如非霍奇金 淋巴瘤(NHL))而不引发免疫应答。此类改进的疗法通过使用两种具有不同作用机制的药剂而具有靶向多种B细胞恶性肿瘤的优点。此外，非霍奇金淋巴瘤是一大类源自淋巴细胞(一种白细胞)的血细胞癌症。因此，患有不同类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者会受益于本发明的组合疗法。
[0019]此外，本发明的组合疗法潜在地更有效并具有更低的毒性；从而使得能够重复给药较低剂量水平的两种或更多种靶向不同类型的B细胞恶性肿瘤的药剂，并持续较长的治疗时间。
[0020]除了治疗新诊断的患者外，使用靶向药剂(如ADC)与细胞毒素剂的组合的新型组合疗法代表了克服可能在治疗中出现的耐药性的可能途径。此外，该组合疗法的增强的抗肿瘤活性对于在单独使用伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司治疗后复发的患者人群特别有用，或者增强的抗肿瘤效应降低了与单独使用伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司治疗有关的毒性。因此，本发明提供通过新的组合和序贯治疗方案来增强伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的抗肿瘤活性的方法。
[0021]发明概沭
[0022]本发明提供包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐、一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
[0023]在一个实施方案中，本发明提供用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应的总和，并且所述第二药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
[0024]在另一实施方案中，本发明提供用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应的总和，并且所述第二药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的替 西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
[0025]在另一实施方案中，本发明提供用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应，并且所述第二药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
[0026]在另一实施方案中，本发明提供用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应，并且所述第二药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
[0027]治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的组合。
[0028]在另一实施方案中，本发明的第一药物组合物和第二药物组合物，其中所述抗癌效应是针对选自下列的癌症所实现的:恶性血液病、包括滤泡性NHL或侵袭性NHL(主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B细胞恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)、骨髓增生异常综合征(Myelo-dysplastic syndrome, MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、鳞状细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、乳腺癌、妇科癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、大肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、慢性白血病或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(“CNS”)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱(spinal axis)肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、儿童实体瘤(solid tumors ofchildhood)、或者上述癌症中的一种或多种的组合。
[0029]在另一实施方案中，本发明提供用于在哺乳动物中实现疗效的药盒，其包含在第一单位剂型中的治疗有效量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂；在第二单位剂型中的治疗有效量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂；以及用于容纳所述第一剂型和第二剂型的容器装置。
[0030]在另一实施方案中，本发明提供用于在哺乳动物中实现疗效的剂型，其包含治疗有效量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐、治疗有效量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
[0031]在另一实施方案中，所述药盒和所述剂型用于治疗癌症，其中所述癌症选自:恶性血液病、包括滤泡性NHL或侵袭性NHL(主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B细胞恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、鳞状细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃癌、乳腺癌、妇科癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、大肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、慢性白血病或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(“CNS”)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、儿童实体瘤、或者上述癌症中的一种 或多种的组合。治疗癌症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体同时或按序给药有效量的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的步骤。
[0032]在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体同时或按序给药有效量的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的步骤。
[0033]在另一实施方案中，本发明提供治疗需要治疗性治疗的个体的方法，其包括向所述个体给药一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐；以及一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐；其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司各自独立地给药，任选地连同一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。在另一实施方案中，将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司同时(simultaneously)给药。在另一实施方案中，将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司并行(concurrently)给药。
[0034]在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星以每4周0.4mg/m2-l.8mg/m2的剂量给药并持续6个周期，并且将替西罗莫司以5_175mg/周的剂量给药直到疾病进展。在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司给药达24周。在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中伊珠单抗奥佐米星的剂量为0.4-1.8mg/m2/剂。在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中替西罗莫司的剂量为10-175mg/剂。在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中伊珠单抗奥佐米星(inotuzumab)的剂量为每4周0.4_0.8mg/m2。在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中替西罗莫司的剂量为每周5mg-25mg。在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中在治疗方案的第8天开始替西罗莫司的剂量。[0035]在一个实施方案中，本发明提供用于治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症为NHL或 ALL。
[0036]在一个实施方案中，本发明提供适用于治疗癌症的药物组合物，其包含伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司与一种或多种药学上可接受的载体或媒介物，其中所述癌症对伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的组合敏感，并且其中用伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的组合实现的抗癌效应大于单独用伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司所实现的抗癌效应，并且超过伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的效应的总和。
[0037]在一个实施方案中，本发明提供适用于治疗癌症的药物组合物，其包含伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司与一种或多种药学上可接受的载体或媒介物的组合，其中伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司被组合或复合配制(co-formulated)在单一剂型中。
[0038]发明详沭
[0039]本发明涉及伊珠单抗奥佐米星(CMC-544)和替西罗莫司(与3_羟基_2_(羟甲基)-2_甲基丙酸形成的雷帕霉素42-酯；CC1-779)的组合以及它们在癌症治疗中的用途。此外，本发明还涉及伊珠单抗奥佐米星和西罗莫司(雷帕霉素)的组合。在一个具体实施方案中，本发明涉及包含用于同时、单独或按序使用的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司以及任选存在的至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，其特别用于治疗B细胞恶性肿瘤；这样的组合在制备用于延迟增殖性疾病(如B细胞恶性肿瘤)的进展或对其治疗的药物中的用途；包含这样的组合的市售包(package)或产品；以及治疗温血动物(特别是人)的方法。
[0040]特别地，本发明提供用于治疗B细胞恶性肿瘤的涉及两种具有不同作用机制的药剂的组合的方法和组合物。在本发明中，将替西罗莫司(mTOR抑制剂)与伊珠单抗奥佐米星(抗体靶向的化学治疗剂)联合给药。这两种药剂在患有进行数种标准治疗后复发/顽固性的淋巴瘤的患者中均表现出显著的临床活性。
[0041]在特定实施方案中，所述组合疗法提供伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的给药。
[0042]第10/428894号美国专利申请中记载了伊珠单抗奥佐米星。
[0043]
【权利要求】
1.药物组合物，其包含: a.一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐； b.一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐；以及 c.药学上可接受的载体或稀释剂。
2.权利要求1的药物组合物，其包含伊珠单抗奥佐米星。
3.权利要求1的药物组合物，其包含替西罗莫司。
4.用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应的总和，并且所述第二药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
5.用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应的总和，并且所述第二药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
6.用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应，并且所述第二药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
7.用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应，并且所述第二药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
8.权利要求4、5、6或7的第一药物组合物和第二药物组合物，其中所述抗癌效应是针对选自下列的癌症所实现的:恶性血液病、包括滤泡性NHL或侵袭性NHL(主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B细胞恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、鳞状细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃癌、乳腺癌、妇科癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、大肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、慢性白血病或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(“CNS”)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、儿童实体瘤、或者上述癌症中的一种或多种的组合。
9.用于在哺乳动物中实现疗效的药盒，其包含: a.在第一单位剂型中的治疗有效量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂； b.在第二单位剂型中的治疗有效量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂；以及 c.用于容纳所述第一剂型和第二剂型的容器装置。
10.权利要求9的药盒，其中所述疗效为对癌症的治疗。
11.权利要求10的药盒，其中所述癌症选自:恶性血液病、包括滤泡性NHL或侵袭性NHL(主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B细胞恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、Β细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、鳞状细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃癌、乳腺癌、妇科癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、大肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、慢性白血病或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(“CNS”)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤 、垂体腺瘤、儿童实体瘤、或者上述癌症中的一种或多种的组合。
12.用于在哺乳动物中实现疗效的剂型，其包含: a.治疗有效量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐； b.治疗有效量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐；以及 c.一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
13.权利要求12的剂型，其中所述疗效为对癌症的治疗。
14.权利要求13的剂型，其中所述癌症选自:恶性血液病、包括滤泡性NHL或侵袭性NHL(主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B细胞恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、Β细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、鳞状细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃癌、乳腺癌、妇科癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、大肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、慢性白血病或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(“CNS”)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、儿童实体瘤、或者上述癌症中的一种或多种的组合。
15.治疗癌症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体同时或按序给药有效量的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的步骤。
16.治疗需要治疗性治疗的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给药:a.一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐；以及 b.一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐； 其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司各自独立地给药，任选地连同一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
17.权利要求16的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司同时给药。
18.权利要求16的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司并行给药。
19.权利要求16的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司以任意顺序按序给药。
20.权利要求16的方法，其中所述治疗性治疗包括癌症治疗。
21.权利要求15的方法，其中所述个体为人类患者。
22.权利要求15的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星以每4周0.4mg/m2-l.8mg/m2的剂量给药并持续6个周期，并且将替西罗莫司以5-175mg/周的剂量给药直到疾病进展。
23.权利要求15的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司给药达24周。
24.权利要求15的方法，其中所述伊珠单抗奥佐米星的剂量为0.4-1.8mg/m2/剂。
25.权利要求15的方法，其中所述替西罗莫司的剂量为每周5-175mg。
26.权利要求15的方法，其中所述替西罗莫司的剂量为每周5mg。
27.权利要求15的方法，其中所述癌症为NHL。
28.权利要求15的方法,其包括向所述患者以约0.4mg/m2至约1.8mg/m2的单位剂量给药伊珠单抗奥佐米星的药学上可接受的制剂，并且向所述患者以每周约5mg至每周约175mg的单位剂量并行给药替西罗莫司。
29.适用于治疗癌症的药物组合物，其包含伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司与一种或多种药学上可接受的载体或媒介物，其中所述癌症对伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的组合敏感，并且其中用伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的组合实现的抗癌效应大于单独用伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司所实现的抗癌效应，并且超过伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的效应的总和。
30.适用于治疗癌症的药物组合物，其包含伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司与一种或多种药学上可接受的载体或媒介物，其中伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司被组合或复合配制在单一剂型中。
【文档编号】C07K16/28GK104023747SQ201280062130
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年12月4日 优先权日:2011年12月16日
【发明者】A·布吕德勒, P·莫兰, A·斯塔西斯 申请人:辉瑞公司, 瑞士南部肿瘤研究所