作为trpv3调节剂的甲醇衍生物的制作方法
【专利摘要】本文公开了式(I)的TRPV3调节剂其中p为1,2,3,或4,G1,X1,X2,X3,X4,X5,G2,Z1,Ra,Rb,和u如说明书中定义。还公开了包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和组合物治疗病况和病症的方法。
【专利说明】作为TRPV3调节剂的甲醇衍生物
[0001] 相关专利申请的交叉引用 本申请要求国际专利申请No. PCT/CN2011/001761 (2011年10月24日提交)的权益。 该国际专利申请的全部内容并入本申请中作为参考。
【技术领域】
[0002] 本文公开了作为瞬时受体电位类香草素 （Transient Receptor Potential Vani 1 loid) 3 (TRPV3)调节剂的化合物，包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和组 合物治疗病况和病症的方法。
[0003] 发明背景 类香草素通道的子集（TRPV1-4)被称为ThermoTRP，其反映热引发连续温度内通道开 放的观察结果，其阈值范围为 25°C至 52°C (Caterina, M.J.; Rosen, T.A.; Tominaga, Μ·; fcake, A. J·; Julius, D·，yVaiare 1999，J你，436-441)。TRPV3 特征性地对应 于>31 °C的无害的高温，在人类生理温度37°C左右展现出异常敏感性，并且在重复加热之 后显著敏化（Smith, G.D. ; Gunthorpe，M.J. ; Kelsell, R.E. ; Hayes, P.D. ; Reilly, P. ; Facer, P. ; Wright, J. E. ; Jerman，J. C. ; Walhin，J. P. ; 0oi，L ; Egerton， J. ; Charles, K. J. ; Smart, D. ; Randall, A. D. ; Anand，P. ; Davis, J. B. , Nature 2002, 418, 186-190; Xu, H. ; Ramsey, I. S. ; Kotecha, S. A. ; Moran, Μ. M. ; Chong, J. A. ; Lawson, D. ; Ge，P. ; Lilly, J. ; Silos-Santiago，I. ; Xie，Y. ; DiStefano， P. S. ; Curtis, R. ; Clapham, D. E., Nature 2002, 418, 181-186; Peier, A. M. ; Reeve, A. J. ; Andersson，D. A. ; Moqrich，A. ; Earley, T. J. ; Hergarden, A. C. ; Story, G. M.; Colley, S. ; Hogenesch，J. B. ; McIntyre, P. ; Bevan, S. ; Patapoutian，A., Science 2002，激6，2046-2049)。
[0004] TRPV3是对于钙具有渗透性的非选择性阳离子通道，但对于其他阳离子例如钠也 如此。已经显示出激活TRPV3的多种化合物包括：单萜类，莰酮（Peier，A.M.等人，2002; Moqrich，A. ; Hwang, S. W. ; Earley, T. J. ; Petrus, M. J. ; Murray, A. N. ; Spencer, K. S. ; Andahazy, M. ; Story, G. M. ; Patapoutian, A., Science 2005, 307, 1468-1472; Xu，H·; Blair，N.T·; Clapham，D.E·，2005，烈，8924-8937)，香芹酚， 和百里酌·（Xu，Η· ; Delling，Μ· ; Jun，J.C. ; Clapham，D.E. 2006，分， 628-635; Vogt-Eisele, A. K. ; Weber, K. ; Sherkheli, M. A. ; Vielhaber, G. ; Panten, J. ; Gisselmann, G. ; Hatt, H. , Br J Pharmacol. 2007, 151 y 530-540; Story, G. M., 2006，忽，335-343; Vogt-Eisele，A. K.等人，2007);肉桂醛 (Macpherson，L.J.等人，2006);因香酌·乙酸酯（incensole acetate) (Moussaieff， A. ; Rimmerman，N. ; Bregman，T. ; Straiker，A. ; Felder, C. C. ; Shoham， S.; Kashman，Y. ; Huang, S. M. ; Lee, H. ; Shohami，E. ; Mackie，K. ; Caterina, M. J.; Walker，J.M·; Fride，E·; Mechoulam，R·，FASMT； 2008，及，3024-3034·);和类香 草素类似物，丁香酚和乙基香兰素（Hu，Η. Z. ; Gu，Q. ; Wang，C. ; Colton，C.K. ; Tang， J. ; Kinoshita-Kawada, M. ; Lee, L. Y. ; Wood, J. D. ; Zhu, Μ. X. , J Biol Chem. 2004, 之7没，35741-35748; Vogt-Eisele, A. K.等人，2007; Xu, H.等人，2006)。尽管通过 TRP相对弱（EC5Q，约40 μΜ)且非特异性，但2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯（2-APB)和二苯 基硼酸酐（DPBA)已经广泛和生产上地在细胞分析和电生理学中用于表征TRPV3的关键属 性（Hu, H.Z.等人，2004; Chung, M.K. ; Lee, H. ; Mizuno, A. ; Suzuki, M. ; Caterina， M. J. J Neurosci. 2004, 24, 5177-5182; Chung, Μ. K. ; Giiler, A. D. ; Caterina, M. J., /沿〇/泛￡皿2005，2卻，15928-15941)。尽管热和直接配体结合明显是TRPV3药理学 的核心，但通过花生四烯酸、其他不饱和脂肪酸衍生物（Hu, H.Z.; Xiao, R.; Wang, C. ; Gao, N. ; Colton, C. K. ; Wood, J. D. ; Zhu, Μ. X. , J Cell Physiol. 2006, 208, 201-212),和氮氧化物（Aley, K.O. ; McCarter, G. ; Levine, J.D., /Afeurosci. 1998， 18, 7008-7014; Yoshida, T. ; Inoue, R. ; Morii, T. ; Takahashi, N. ; Yamamoto, S.; Hara, Y. ; Tominaga, M. ; Shimizu, S. ; Sato, Y. ; Mori, Y. , Nat Chem Biol. 2006, ^ 596-607)累积增强作用的证据指出真正的激活涉及介导局部炎症响应的G蛋白偶联受 体和下游第二信使信号级联（例如磷脂酶C，蛋白激酶C)的刺激，和在生理病理学上与 基础状态相比能够改善TRPV3功能的伤害性感受器敏化（Xu，H.等人，2006)。
[0005] 证据表明TRPV3基因的转录调节限制其基础表达并负责神经损伤后的改善的表 达。相比于未受伤的大鼠，由大鼠 L4和L5 DRG神经元恢复的TRPV3 mRNA的水平在神 经性疼痛的脊髓神经结扎模型中得到提高（US7396910)。已经在人类外周神经受损之后 在感觉神经元中观察到类似的TRPV3上调（Facer，P. ; Casula，M.A. ; Smith，G.D.; Benham, C. D. ; Chessell, I. P. ; Bountra, C. ; Sinisi, M. ; Birch, R. ; Anand, P., 现2007，7，11-22; Smith G.D.等人，2002)。
[0006] 区分TRPV3与其他thermoTRP的一个特征是其皮肤上相对突出的位置（Peier， A. Μ.等人，2002; Xu，Η.等人，2002)。TRPV3也在背根神经节、三叉神经节、脊髓和脑 中表达（Xu，Η.等人，2002; Smith G.D.等人，2002)。其独特的组织特征，其中在疼痛 神经元近端的角质细胞中的显著表达（Chung, M.K.; Lee, H·; Caterina, M.J·，/沿〇7 Chem. 2003, 278, 32037-32046; Chung, Μ. K. ; Lee, H. ; Mizuno, A. ; Suzuki, M.; Caterina, M.J. / 沿CXe?. 2004，之7没，21569-21575; Peier, A. M.等人，2002; Xu，H.等人，2002)以及在疾病状态下TRPV3的上调，与疼痛中TRPV3的可能作用一 致 iCateTirva WS.，Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2WH，292，WA-WH, Lee, H. ; Caterina, M. J. , Pflugers Arch. 2005, 451, 160-167; Giiler, A. D. ; Lee, H. ; Iida, T. ; Shimizu, I. ; Tominaga, M. ; Caterina, M. , J Neurosci. 2002, 22, 6408-6414; Chung, M.K.等人·，2003; Chung, M.K. ; Lee, H. ; Mizuno, A. ; Suzuki, M·; Caterina, M.J. / 沿CXe?. 2004,之7没，21569-21575)。在角质细胞系中，TRPV3 的刺激导致炎症介质包括白细胞介素-1的释放。因此，TRPV3也可以在调节由炎症刺激物 释放引起的炎症、发痒（Steinhoff, M. and Biro, T. J 2009， 7激，531-535)和疼痛方面起到重要作用。另外，TRPV3在非神经元组织特别是皮肤中的 位置也指出通道的药理学调节可以提供治疗损害皮肤障碍的疾病的疗法（Montell，C. 人2010，April 16，218-220)并具有尚未证实的对于超出疼痛的疾病状态的额外的 益处。因此，可以调节TRPV3的一种或多种功能的化合物可以具有各种治疗用途。
[0007] 概述 本文公开了式（I)化合物：
【权利要求】
1.根据式（I)的化合物或其盐：
其中： RlPRb在每次出现时各自独立地为氢，烷基，卤代烷基，卤素，0H，0(烷基），或 任选被1，2，3，4，或5个独立地选自烷基，卤代烷基和卤素的取代基取代的苯基； u 为 0，1，或 2; X3 为 CH2; X4 为（CH2)m; X5 为（CH2)n; m和η各自为1; Ζ1基团各自为在含有X3，X4，和X5的环的任何可取代碳原子上的取代基，并独立地为 烷基，C(0)Rra，S(0)2Rra，N(Rld)(R 2d), OR。，氧代，=NORzl, =NNRzlRz2，=NRz3，卤素，卤 代烷基，-(C rC6 亚烷基）-0R。，-(CrC6 亚烷基）-C(0)Rez，-(CfQ 亚烷基）-s(o)2rz， 或-(Ci-C；亚烷基）-N(Rld) (R2d);位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子 一起任选形成4-6元单环环烷基或单环杂环环；其中所述环任选被1，2，3，或4个独立 地选自烧基，齒代烧基，和齒素的取代基取代； Rzl，Rz2，Rz3各自独立地为氢，烷基，-C(0)(烷基），-C(0)-G d，或卤代烷基； 在每次出现时独立地为烷基，卤代烷基，NH2，N(H)(烷基），或N(烷基）2; Rld在每次出现时独立地为氢，烷基，卤代烷基，C(O)烷基，或C(0)0(烷基）； R2d和f在每次出现时各自独立地为氢，烷基，或卤代烷基； p 为 1，2，3，或 4; X1为-OH，X2为氢； G1为芳基，杂芳基，环烷基，杂环，或环烯基；其各自任选被1，2，3，4，或5 个独立地选自以下的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，OR，Ν〇Π 2， N(Rgc;)C(0)烷基，杂芳基，和杂环；其中杂芳基和杂环部分各自独立地为未被取代的或 被1，2，3，4，或5个选自烷基，0(烷基），卤素，和卤代烷基的取代基取代；其中 f各自独立地为氢，烷基，或卤代烷基； G2 为 G2d 或-(CRlgR2%-G2d 其中： r 为 1，2，或 3; 俨和斤相同或不同，且各自独立地为氢，烷基，卤素，OR' N(Rlge)2，C(0)烷 基，或卤代烷基；其中Rlgc；各自独立地为氢，烷基，或卤代烷基； G2d为芳基，杂芳基，环烷基，杂环，或环烯基，其各自任选被1，2，3, 4，或5 个独立地选自以下的取代基取代：Gd，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，-CN，-0Rf， -0C(0)Rf，-0C(0)N(Rf)2，-S(0)2R e，-S(0)2N(Rf)2，-C(0)Rf，-C(0)0R f，-C(0)N(Rf)2， -N(Rf) 2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N (Rf) C (0) 0 (Re), -N (Rf) C (0) N (Rf) 2, -(CRlaRlb) q-Gd, - (CRlaRlb) q-0Rf, - (CRlaRlb) q-0C (0) Rf, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(Rf) 2, - (CRlaRlb) q-S (0) 2Re, -(CRlaRlb) q-S(0)2N(Rf)2, - (CRlaRlb) q-C (0) Rf, - (CRlaRlb) q-C (0) 0Rf, - (CRlaRlb) q-C (0) N(Rf) 2, -(CRlaRlb) q-N(Rf)2, -(CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) Rf, -(CRlaRlb) q-N (Rf) S (0) 2Re, - (CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) 0 (Re)，- (CRlaRlb) rN (Rf) C (0) N (Rf) 2，和-(CRlaRlb) rCN; 俨和俨相同或不同，并且在每次出现时各自独立地为氢，卤素，烷基，或卤代烷 基； Rf在每次出现时独立地为氢，烷基，卤代烷基，Gd，或-(CRhR，,-#; IT在每次出现时独立地为烷基，卤代烷基，Gd，或-(CRhR，,-#; q在每次出现时独立地为1，2，或3; Gd在每次出现时独立地为芳基，杂芳基，环烷基，杂环，或环烯基；并且各自任 选被1，2，3，4，或5个独立地选自以下的取代基取代：烧基，稀基，块基，齒素，齒 代烷基，-CN, -0RJ, -0C(0)RJ，-0C(0)N(RJ)2，-S(0)2R k，-S(0)2N(RJ)2，-C(0)RJ，-C(0) 0R J, -C(0)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(0)Rj, -N (RJ) S (0) 2Rk, -N (RJ) C (0) 0 (Rk), -N(RJ) C(0)N(Rj)2, - (CRlaRlb) q-0RJ, -(CRlaRlb)q -〇C(0)RJ, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(RJ) 2, -(CRlaRlb) q-S(0)2Rk, -(CRlaRlb)q-S(0)2N(R J)2, - (CRlaRlb) q-C (0) RJ, - (CRlaRlb) q-C (0) 0RJ, _(CRlaRlb) q-C (0) N (RJ) 2, - (CRlaRlb) q-N (RJ) 2, - (CRlaRlb) q-N (RJ) C (0) RJ, - (CRlaRlb) q-N (RJ) S (0) 2Rk, -(CRlaRlb) rN (RJ) C (0) 0 (Rk), - (CRlaRlb) rN (RJ) C (0) N (RJ) 2，和-(CRlaRlb) rCN; Rj在每次出现时独立地为氢，烷基，或卤代烷基；和 Rk在每次出现时独立地为烧基或齒代烧基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中： u为0;和 p为1或2。
3. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中： u为0; p为1或2;和 该化合物具有式（I-i-a)构型：
4. 根据权利要求1，2或3任一项所述的化合物或其盐，其中： Z1基团各自独立地为卤素，氧代，（VC6_烷基，或-Of;或位于同一碳原子上的两个 Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成4至6元单环杂环环； Re为氢，（VC6_烷基，或-卤代烷基； G1为吡啶基或嘧啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，CA-烷基，（VC6_卤代烷基，和N(Rge)2; ，为氢或CpCV烷基； G2 为 G2d; G2d为苯基，吡啶基，或嘧啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代 基取代：卤素，-CN，（VC6_烷基，（^_(：6_卤代烷基，和- 0Rf;和 Rf为（VC6_烷基或-卤代烷基。
5. 根据权利要求4所述化合物或其盐，其中： P为1或2; Z1基团各自独立地为卤素，氧代，（VC4_烷基，或-Of;或位于同一碳原子上的两个 Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的5元单环杂环环； Re为氢或(VC4_烷基； G1为吡啶基；其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素，烷 基，QA-卤代烷基，和N(Rgc)2; ，为氢或烷基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，烷基，（VC4_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为（VC4_烷基或卤代烷基。
6. 根据权利要求4所述化合物或其盐，其中： P为1或2; Z1基团各自独立地为卤素，氧代，（VC4_烷基，或-OIT;或位于同一碳原子上的两个 Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环； Re为氢或(VC4_烷基； G1为未被取代的吡啶基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，烷基，（VC4_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为（VC4_烷基或卤代烷基。
7. 根据权利要求4所述化合物或其盐，其中： P为1或2; Z1基团各自独立地为卤素，氧代，（VC3_烷基，或-0IT;或位于同一碳原子上的两个 Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环； Re为氢或(VC3_烷基； G1为未被取代的吡啶-2-基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，（^Χ3_烷基，（VC3_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
8. 根据权利要求7所述的化合物或其盐，其中： G2d为苯基，其任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素，（^Χ3_烷基， (VC3_卤代烷基，和- 0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
9. 根据权利要求7所述的化合物或其盐，其中： 62<1为吡啶基，其任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素，（^Χ3_烷 基，（^Χ3_卤代烷基，和- 0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
10. 根据权利要求4所述化合物或其盐，其中： Ρ为2; 位于同一碳原子上的两个Ζ1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的 未被取代的5元单环杂环环； G1为未被取代的吡啶-2-基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，（^Χ3_烷基，（VC3_卤代烷基，和-ORf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
11. 根据权利要求10所述化合物或其盐，其中两个Ζ1基团位于X3碳原子上。
12. 根据权利要求4所述化合物或其盐，其中： Ρ为1或2; Ζ1基团各自独立地为卤素，氧代，（^Χ3_烷基，或-OR。； Re为氢或(VC3_烷基； G1为未被取代的吡啶-2-基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，（^Χ3_烷基，（VC3_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
13. 根据权利要求12所述化合物或其盐，其中Ζ1基团各自位于X3碳原子上。
14. 根据权利要求4所述化合物或其盐，其中： Ρ为1; Ζ1为氧代； G1为未被取代的吡啶-2-基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，（^Χ3_烷基，（VC3_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
15. 根据权利要求14所述化合物或其盐，其中Ζ1基团位于X3碳原子上。
16. 根据权利要求4所述化合物或其盐，其中： P为1或2; Z1基团各自独立地为卤素，（VC3_烷基，或-0Re; Re为氢或(VC3_烷基； G1为未被取代的吡啶-2-基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，（^Χ3_烷基，（VC3_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
17. 根据权利要求16所述化合物或其盐，其中Ζ1基团各自位于X3碳原子上。
18. 根据权利要求4所述化合物或其盐，其中： Ρ为1; Ζ1为卤素，（VC3_烷基，或-0RC; Re为氢或(VC3_烷基； G1为未被取代的吡啶-2-基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，（^Χ3_烷基，（VC3_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
19. 根据权利要求18所述化合物或其盐，其中Ζ1基团位于X3碳原子上。
20. 根据权利要求19所述化合物或其盐，其中Ζ1为(^Χ3_烷基。
21. 根据权利要求19所述化合物或其盐，其中Ζ1为甲基。
22. 根据权利要求19所述化合物或其盐，其中： Ζ1为-OR、和 f为氢。
23. 根据权利要求19所述化合物或其盐，其中： Z1为-OR、和 Re为(VC3_烷基。
24. 根据权利要求19所述化合物或其盐，其中： Z1为-OR、和 f为甲基。
25. 根据权利要求4所述化合物或其盐，其中： P为2; Z1基团各自独立地为卤素，（VC3_烷基，或-0Re; Re为氢或(VC3_烷基； G1为未被取代的吡啶-2-基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，（^Χ3_烷基，（VC3_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
26. 根据权利要求4所述化合物或其盐，其中： Ρ为2; Ζ1基团各自独立地为卤素，（VC3_烷基，或-0Re; Re为氢或(VC3_烷基； G1为未被取代的吡啶-2-基； G2 为 G2d; G2d为苯基，其任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素，（VCV烷基， (VC3_卤代烷基，和- 0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
27. 根据权利要求4所述化合物或其盐，其中： Ρ为2; Ζ1基团各自独立地为卤素，（VC3_烷基，或-0Re; Re为氢或(VC3_烷基； G1为未被取代的吡啶-2-基； G2 为 G2d; 62<1为吡啶基，其任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素，（^Χ3_烷 基，（^Χ3_卤代烷基，和- 0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
28. 根据权利要求25，26，或27任一项所述的化合物或其盐，其中两个Ζ1基团位于 X3碳原子上。
29. 根据权利要求28所述化合物或其盐，其中两个Ζ1基团都为卤素。
30. 根据权利要求28所述化合物或其盐，其中两个Ζ1基团都为(VC3_烷基。
31. 根据权利要求28所述化合物或其盐，其中两个Z1基团都为甲基。
32. 根据权利要求28所述化合物或其盐，其中两个Z1基团都为-OR%其中f为 cVCh烧基。
33. 根据权利要求28所述化合物或其盐，其中两个Z1基团都为-OR%其中f为甲基。
34. 根据权利要求28所述化合物或其盐，其中一个Z1基团为(VC3_烷基，另一个Z1基 团为-OR%其中R e为氢。
35. 根据权利要求28所述化合物或其盐，其中一个Z1基团为甲基，另一个Z1基团 为-OR%其中R e为氢。
36. 根据权利要求22，23，24，34,或35任一项所述的化合物或其盐，其中含X1的 取代基和- Of取代基具有顺式构型。
37. 根据权利要求22，23，24，34，或35任一项所述的化合物或其盐，其中含X1的 取代基和- Of取代基具有反式构型。
38. 根据权利要求2所述化合物或其盐，其选自： [1-(3, 4-二氯苯基）-3, 3-二氟环丁基](批陡-2-基）甲醇； (S)-[l_ (3, 4-二氯苯基）-3, 3-二氟环丁基](批陡-2-基）甲醇； {3, 3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]环丁基}(吡啶-2-基）甲醇； {3, 3-二氟-l-[3-(三氟甲基）苯基]环丁基}(吡啶-2-基）甲醇； {3, 3-二氟-1-[3-(二氟甲氧基）苯基]环丁基}(批陡-2-基）甲醇； 3-(3, 4-二氯苯基）-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]环丁酮； (反）-3-(3,4_二氯苯基）-3-[(S)-羟基（吡啶-2-基）甲基]环丁醇； (顺）-3-(3,4_二氯苯基）-3-[(S)-羟基（吡啶-2-基）甲基]环丁醇； (R) -{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； (S) -{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； (S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]环丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； {3, 3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]环丁基}(吡啶-2-基）甲醇； 顺-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲氧基）苯基]-环丁醇； (反）-3_[(S)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲氧基）苯基]-环丁醇； {3, 3-二氟-1-[4-(三氟甲基）苯基]环丁基}(吡啶-2-基）甲醇； 顺-3_[(S)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基）苯基]-环丁 醇； {3,3-二氟-1-[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； {1-[4_氯-3-(三氟甲基）苯基]-3, 3-二氟环丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； {3, 3-二氟-l-[4-氟-3-(三氟甲基）苯基]环丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； ⑶-[顺-1- (3, 4-二氯苯基）-3-甲氧基环丁基](吡啶-2-基）甲醇； (S)-[l-(3, 4-二氯苯基）-3-甲氧基环丁基](吡啶-2-基）甲醇； (S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基）苯基]环丁基}(吡啶-2-基）甲醇； (R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]环丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； 3_[羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]环丁酮； 吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基）苯基]-5, 8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}甲醇； 3_[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]环丁酮； 3_[(R)_羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]环丁酮； 3_[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]环丁醇； 3_[(R)_羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]环丁醇； 顺-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]环丁醇； 反-3_[(S)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]-环丁醇； 吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基）苯基]-5, 8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}甲醇； 反-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3- [4-(三氟甲氧基）-苯基]-环丁 醇； 顺-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基）苯基]-环丁醇； 反-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基）苯基]-环丁醇； 批陡-2-基{2-[3-(二氟甲氧基）苯基]-5, 8-二氧杂螺[3. 4]半_2_基}甲醇； 顺-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基）苯基]-环丁醇； 3_[羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲氧基）苯基]环丁酮； 3_[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲基）苯基]环丁酮； 批陡-2-基{2-[3-(二氟甲基）苯基]-5, 8-二氧杂螺[3. 4]辛-2-基}甲醇； 3_[(R)_羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲基）苯基]环丁酮； 反-3_[(S)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基）苯基]-环丁醇； 3_[羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲基）苯基]环丁酮； 顺-3-(3, 4-二氯苯基）-3-[(R)-羟基（吡啶-2-基）甲基]环丁醇； (S) - {3-(羟基亚氨基）-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]环丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； (S) - {3-(甲氧基亚氨基）-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]环丁基}(吡啶-2-基）-甲醇； 顺-3-[(R)_羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基）苯基]-环丁 醇； 3_ [(S)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲氧基）苯基]环丁酮； [2-(3-氯-4-氟苯基）-5, 8-二氧杂螺[3. 4]辛-2-基](批陡-2-基）甲醇； 3_[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲氧基）苯基]环丁酮； 3_[(R)_羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲氧基）苯基]环丁酮； 3-(3-氯-4-氟苯基）-3-[羟基（吡啶-2-基）甲基]环丁酮； 顺-3-[(S)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲基）苯基]环丁醇； 顺-3_[(S)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基）苯基]-环丁 醇； 反-3_[(S)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基）-苯基]环丁 醇； 反-3_[(S)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲基）苯基]-环丁醇； (S)-{3-(二甲基肼叉基）-1-[4-(三氟甲氧基）苯基]环丁基}-(批啶-2-基）甲醇； 3-(3-氯-4-氟苯基）-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]环丁酮； 顺-3-[(S)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲氧基）苯基]-环丁醇； 反-3_[(S)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[3-(三氟甲氧基）苯基]-环丁醇； 3-(3-氯-4-氟苯基）-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]环丁醇； 3_[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]环丁酮； 3_[(R)_羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]-环丁酮； 顺-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]-环丁醇； 反-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]-环丁醇； 顺-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]环 丁醇； 反-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]-环丁醇； 顺-3-[(R)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]-环丁醇； 3_[(R)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[6-甲基-4-(三氟甲基）吡啶-2-基]-环丁 酮； 3_ [羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]环丁酮； 3_[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]环丁醇； 3_ [羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]环丁酮； 3-[(5·)-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]环丁酮； 批陡-2-基{2_[2_(二氟甲基）批陡_4_基]-5, 8-二氧杂螺[3. 4]半_2_基}-甲 醇； 3-[羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]环丁酮； 3_[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]-环丁酮； 顺-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]环 丁醇； 顺-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]-环丁醇； 反-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]-环丁醇； 顺-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]-环丁醇； 反-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]-环丁醇； 反-3-[(5·)_羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]环 丁醇； 顺-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]环 丁醇； 反-3-[⑶-羟基（吡啶-2-基）甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]环 丁醇； (反）-3_((S)-羟基（嘧啶-2-基）甲基）-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基）-苯基）-环 丁醇； (反）-3-((R)_羟基（嘧啶-2-基）甲基）-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基）-苯基）-环 丁醇； (反）-3- (3, 4-二氯苯基）-3- ((S)-羟基（嘧啶-2-基）甲基）环丁醇； (反）-3-(3, 4-二氯苯基）-3-((R)-羟基（嘧啶-2-基）甲基）环丁醇；和其盐。
39.根据式（I)的化合物或其盐：
其中： RlPRb在每次出现时各自独立地为氢，烷基，卤代烷基，卤素，0H，0(烷基），或 任选被1，2，3，4，或5个独立地选自烷基，卤代烷基，和卤素的取代基取代的苯基； u 为 0，1，或 2; X3为N(Rlx)，其中Rlx为烷基，-C(O)烷基，或-C(0)0(烷基）； X4 为（CH2)m; X5 为（CH2)n; m和η各自为1; Ζ1基团各自为在含有X3，X4，和X5的环的任何可取代碳原子上的取代基，并独立地为 烷基，C(0)Rra，S(0)2Rra，N(Rld)(R 2d), OR。，氧代，=NORzl, =NNRzlRz2，=NRz3，卤素，卤 代烷基，-(C rC6 亚烷基）-0R。，-(CrC6 亚烷基）-C(0)Rez，_(CrC6 亚烷基）-s(o)2rz， 或-(Ci-C；亚烷基）-N(Rld)(R2d);位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子 一起任选形成4-6元单环环烷基或单环杂环环；其中所述环任选被1，2，3，或4个独立 地选自烧基，齒代烧基，和齒素的取代基取代； Rzl，Rz2，Rz3各自独立地为氢，烷基，-C(0)(烷基），-C(0)-G d，或卤代烷基； 在每次出现时独立地为烷基，卤代烷基，NH2，N(H)(烷基），或N(烷基）2; Rld在每次出现时独立地为氢，烷基，卤代烷基，C(0)烷基，或C(0)0(烷基）； R2d和f在每次出现时各自独立地为氢，烷基，或卤代烷基； P为〇; X1为-OH和X2为氢； G2d为芳基，杂芳基，环烷基，杂环，或环烯基，其各自任选被1，2，3，4，或5 个独立地选自以下的取代基取代：Gd，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，-CN，-0Rf， -0C(0)R f, -0C(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N (Rf) C (0) 0 (Re), -N (Rf) C (0) N (Rf) 2, -(CRlaRlb) q-Gd, - (CRlaRlb) q-0Rf, - (CRlaRlb) q-0C (0) Rf, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(Rf) 2, - (CRlaRlb) q-S (0) 2Re, -(CRlaRlb) q-S(0)2N(Rf)2, - (CRlaRlb) q-C (0) Rf, - (CRlaRlb) q-C (0) 0Rf, -(CRlaRlb)q-C(0)N(Rf) 2, -(CRlaRlb) q-N(Rf)2, -(CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) Rf, -(CRlaRlb) q-N (Rf) S (0) 2Re, - (CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) 0 (Re)，- (CRlaRlb) rN (Rf) C (0) N (Rf) 2，和-(CRlaRlb) rCN; G2 为 G2d 或-(CRlgR2%-G2d 其中： r 为 1，2，或 3; 俨和庐相同或不同，并各自独立地为氢，烷基，卤素，OR1' N(Rlg% C(0)烷基， 或卤代烷基；其中Rlgc；各自独立地为氢，烷基，或卤代烷基； G2d为芳基，杂芳基，环烷基，杂环，或环烯基，其各自任选被1，2，3，4，或5 个独立地选自以下的取代基取代：Gd，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，-CN，-0Rf， -0C(0)R f, -0C(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N (Rf) C (0) 0 (Re), -N (Rf) C (0) N (Rf) 2, -(CRlaRlb) q-Gd, - (CRlaRlb) q-0Rf, - (CRlaRlb) q-0C (0) Rf, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(Rf) 2, - (CRlaRlb) q-S (0) 2Re, -(CRlaRlb) q-S(0)2N(Rf)2, - (CRlaRlb) q-C (0) Rf, - (CRlaRlb) q-C (0) 0Rf, -(CRlaRlb)q-C(0)N(Rf) 2, -(CRlaRlb) q-N(Rf)2, -(CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) Rf, -(CRlaRlb) q-N (Rf) S (0) 2Re, - (CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) 0 (Re)，- (CRlaRlb) rN (Rf) C (0) N (Rf) 2，和-(CRlaRlb) rCN; 俨和俨相同或不同，并在每次出现时各自独立地为氢，卤素，烷基，或卤代烷基； Rf在每次出现时独立地为氢，烷基，卤代烷基，Gd，或-(CRl，,-#; Re在每次出现时独立地为烷基，卤代烷基，Gd，或-(CRl，,-#; q在每次出现时独立地为1，2,或3; Gd在每次出现时独立地为芳基，杂芳基，环烷基，杂环，或环烯基；并各自任选 被1，2，3，4，或5个独立地选自以下的取代基取代：烧基，稀基，块基，齒素，齒 代烷基，-CN, -0RJ, -0C(0)RJ，-0C(0)N(RJ)2，-S(0)2R k，-S(0)2N(RJ)2，-C(0)RJ，-C(0) 0R J, -C(0)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(0)Rj, -N (RJ) S (0) 2Rk, -N (RJ) C (0) 0 (Rk), -N(RJ) C(0)N(Rj)2, - (CRlaRlb) q-0RJ, -(CRlaRlb)q -〇C(0)RJ, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(RJ) 2, -(CRlaRlb) q-S(0)2Rk, -(CRlaRlb)q-S(0)2N(R J)2, - (CRlaRlb) q-C (0) RJ, - (CRlaRlb) q-C (0) 0RJ, _(CRlaRlb) q-c (0) N (RJ) 2, - (CRlaRlb) q-N (RJ) 2, - (CRlaRlb) q-N (RJ) C (0) RJ, - (CRlaRlb) q-N (RJ) S (0) 2Rk, -(CRlaRlb)q-N(RJ)C(0)0(R k), -(CRlaRlb)q-N(RJ)C(0)N(R J)2, - (CRlaRlb) q-CN; Rj在每次出现时独立地为氢，烷基，或卤代烷基；和 Rk在每次出现时独立地为烧基或齒代烧基。
40. 根据权利要求39所述化合物或其盐，其中u为0。
41. 根据权利要求39所述化合物或其盐，其中： u为0;和 所述化合物具有式（I-i-a)的构型：
42. 根据权利要求39，40，或41任一项所述的化合物或其盐，其中： G1为吡啶基或嘧啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，CA-烷基，（VC6_卤代烷基，和N on 2; ，为氢或CpCV烷基； G2 为 G2d; G2d为苯基，吡啶基，或嘧啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代 基取代：卤素，-CN，（VC6_烷基，（^_(：6_卤代烷基，和- 0Rf;和 Rf为（VC6_烷基或-卤代烷基。
43. 根据权利要求42所述化合物或其盐，其中： Rlx 为 烷基，-C (0) -cvc4_ 烷基，或-C (0) 烷基； G1为吡啶基；其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素，烷 基，QA-卤代烷基，和N(Rgc)2; ，为氢或烷基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，（^Χ6_烷基，（VC6_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为（VC4_烷基或卤代烷基。
44. 根据权利要求42所述化合物或其盐，其中： Rlx 为(^Χ4_ 烷基，-C (0) -cvc4_ 烷基，或-C (0) 烷基； G1为未被取代的吡啶基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，烷基，（VC4_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为cvc4_烷基或CpCV卤代烷基。
45. 根据权利要求42所述化合物或其盐，其中： Rlx 为(^Χ4_ 烷基，-C (0) -cvc4_ 烷基，或-C (0) 烷基； G1为未被取代的吡啶-2-基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，（^Χ3_烷基，（VC3_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
46. 根据权利要求45所述化合物或其盐，其中： G2d为苯基，其任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素，（^Χ3_烷基， (VC3_卤代烷基，和- 0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
47. 根据权利要求45所述化合物或其盐，其中： 62<1为吡啶基，其任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素，（^Χ3_烷 基，（^Χ3_卤代烷基，和- 0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
48. 根据权利要求45所述化合物或其盐，其中Rlx为(VC4_烷基。
49. 根据权利要求45所述化合物或其盐，其中Rlx为甲基。
50. 根据权利要求45所述化合物或其盐，其中Rlx为-C (0) -CVC4_烷基。
51. 根据权利要求45所述化合物或其盐，其中Rlx为烷基。
52. 根据权利要求45所述化合物或其盐，其中Rlx为叔丁氧基羰基。
53. 根据权利要求42所述化合物或其盐，其选自： 3_[羟基（吡啶-2-基）甲基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁 酯； {1-甲基-3-[4-(三氟甲基）苯基]氮杂环丁烷-3-基}(吡啶-2-基）甲醇；和其 盐。
54. 根据式（I)的化合物或其盐：
其中： RlPRb在每次出现时各自独立地为氢，烷基，卤代烷基，卤素，0H，0(烷基），或 任选被1，2，3，4，或5个独立地选自烷基，卤代烷基，和卤素的取代基取代的苯基； u 为 0，1，或 2; X3为N(Rlx)，其中Rlx为烷基，-c(0)烷基，或-c(0)0(烷基）； X4 为（CH2)m; X5 为（CH2)n; m和η各自为2; Ζ1基团各自为在含有X3，X4，和X5的环的任何可取代碳原子上的取代基，并独立地为 烷基，C(0)Rra，S(0)2Rra，N(Rld)(R 2d), 0R。，氧代，=NORzl, =NNRzlRz2，=NRz3，卤素，卤 代烷基，-(C rC6 亚烷基）-0R。，-(CrC6 亚烷基）-C(0)Rez，_(CrC6 亚烷基）-s(o)2rz， 或-(CrC；亚烷基）-N(Rld)(R 2d);位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子 一起任选形成4-6元单环环烷基或单环杂环环；其中所述环任选被1，2，3，或4个独立 地选自烧基，齒代烧基，和齒素的取代基取代； Rzl，Rz2，Rz3各自独立地为氢，烷基，-C(0)(烷基），-C(0)-G d，或卤代烷基； 在每次出现时独立地为烷基，卤代烷基，NH2，N(H)(烷基），或N(烷基）2; Rld在每次出现时独立地为氢，烷基，卤代烷基，C(0)烷基，或C(0)0(烷基）； R2d和f在每次出现时各自独立地为氢，烷基，或卤代烷基； P为〇; X1为-OH和X2为氢； G1为芳基，杂芳基，环烷基，杂环，或环烯基；其各自任选被1，2，3，4，或5 个独立地选自以下的取代基取代：烧基，稀基，块基，齒素，齒代烧基，〇Rgc:，N(Rgc:) 2， NOr)C(O)烷基，杂芳基，和杂环；其中杂芳基和杂环部分各自独立地为未被取代的或被 1，2，3，4，或5个选自以下的取代基取代：烧基，0 (烧基），齒素，和齒代烧基；和其 中，各自独立地为氢，烷基，或卤代烷基； G2 为 G2d 或-(CRlgR2%-G2d 其中： r 为 1，2，或 3; 俨和庐相同或不同，且各自独立地为氢，烷基，卤素，OR' N(Rlg%，C(0)烷 基，或卤代烷基；其中Rlgc；各自独立地为氢，烷基，或卤代烷基； G2d为芳基，杂芳基，环烷基，杂环，或环烯基，其各自任选被1，2，3，4，或5 个独立地选自以下的取代基取代：Gd，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，-CN，-0Rf， -0C(0)R f, -0C(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N (Rf) C (0) 0 (Re), -N (Rf) C (0) N (Rf) 2, -(CRlaRlb) q-Gd, - (CRlaRlb) q-0Rf, - (CRlaRlb) q-0C (0) Rf, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(Rf) 2, - (CRlaRlb) q-S (0) 2Re, -(CRlaRlb) q-S(0)2N(Rf)2, - (CRlaRlb) q-C (0) Rf, - (CRlaRlb) q-C (0) 0Rf, -(CRlaRlb)q-C(0)N(Rf) 2, -(CRlaRlb) q-N(Rf)2, -(CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) Rf, -(CRlaRlb) q-N (Rf) S (0) 2Re, - (CRlaRlb) q-N (Rf) C (0) 0 (Re)，- (CRlaRlb) rN (Rf) C (0) N (Rf) 2，和-(CRlaRlb) rCN; 俨和俨相同或不同，且在每次出现时各自独立地为氢，卤素，烷基，或卤代烷基； Rf在每次出现时独立地为氢，烷基，卤代烷基，Gd，或-(CRl，,-#; Re在每次出现时独立地为烷基，卤代烷基，Gd，或-(CRl，,-#; q在每次出现时独立地为1，2,或3; Gd在每次出现时独立地为芳基，杂芳基，环烷基，杂环，或环烯基；并各自任选 被1，2，3，4，或5个独立地选自以下的取代基取代：烧基，稀基，块基，齒素，齒 代烷基，-CN, -0RJ, -0C(0)RJ，-0C(0)N(RJ)2，-S(0)2R k，-S(0)2N(RJ)2，-C(0)RJ，-C(0) 0RJ, -C(0)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(0)Rj, -N (RJ) S (0) 2Rk, -N (RJ) C (0) 0 (Rk), -N(RJ) C(0)N(Rj)2, - (CRlaRlb) q-0RJ, -(CRlaRlb)q -〇C(0)RJ, -(CRlaRlb)q-〇C(0)N(RJ) 2, -(CRlaRlb) q-S(0)2Rk, -(CRlaRlb)q-S(0)2N(R J)2, - (CRlaRlb) q-C (0) RJ, - (CRlaRlb) q-C (0) 0RJ, _(CRlaRlb) q-C (0) N (RJ) 2, - (CRlaRlb) q-N (RJ) 2, - (CRlaRlb) q-N (RJ) C (0) RJ, - (CRlaRlb) q-N (RJ) S (0) 2Rk, -(CRlaRlb) q-N(RJ)C(0)0(Rk), -(CRlaRlb)q-N(RJ)C(0)N(R J)2, - (CRlaRlb) q-CN; Rj在每次出现时独立地为氢，烷基，或卤代烷基；和 Rk在每次出现时独立地为烧基或齒代烧基。
55. 根据权利要求54所述化合物或其盐，其中u为0。
56. 根据权利要求54所述化合物或其盐，其中： u为0;和 所述化合物具有式（I-i-a)的构型：
57. 根据权利要求54，55,或56任一项所述化合物或其盐，其中： G1为吡啶基或嘧啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，CA-烷基，（VC6_卤代烷基，和N on 2; Rge为氢或CpCV烷基； G2 为 G2d; G2d为苯基，吡啶基，或嘧啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代 基取代：卤素，-CN，（VC6_烷基，（^_(：6_卤代烷基，和- 0Rf;和 Rf为（VC6_烷基或-卤代烷基。
58. 根据权利要求57所述化合物或其盐，其中： Rlx 为 烷基，-C (0) -cvc4_ 烷基，或-C (0) 烷基； G1为吡啶基；其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素，烷 基，QA-卤代烷基，和ν〇Π 2; ，为氢或烷基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，（^Χ6_烷基，（VC6_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为（VC4_烷基或卤代烷基。
59. 根据权利要求57所述化合物或其盐，其中： Rlx 为(^Χ4_ 烷基，-C (0) -cvc4_ 烷基，或-C (0) 烷基； G1为未被取代的吡啶基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，烷基，（VC4_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为（VC4_烷基或卤代烷基。
60. 根据权利要求57所述化合物或其盐，其中： Rlx 为(^Χ4_ 烷基，-C (0) -cvc4_ 烷基，或-C (0) 烷基； G1为未被取代的吡啶-2-基； G2 为 G2d; G2d为苯基或吡啶基；其各自任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤 素，（^Χ3_烷基，（VC3_卤代烷基，和-0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
61. 根据权利要求60所述化合物或其盐，其中： G2d为苯基，其任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素，（^Χ3_烷基， (VC3_卤代烷基，和- 0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
62. 根据权利要求60所述化合物或其盐，其中： 62<1为吡啶基，其任选被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素，（^Χ3_烷 基，（^Χ3_卤代烷基，和- 0Rf;和 Rf为（VC3_烷基或(^Χ3_卤代烷基。
63. 根据权利要求60所述化合物或其盐，其中Rlx为(VC4_烷基。
64. 根据权利要求60所述化合物或其盐，其中Rlx为甲基。
65. 根据权利要求60所述化合物或其盐，其中Rlx为-C (0) -CVC4_烷基。
66. 根据权利要求60所述化合物或其盐，其中Rlx为烷基。
67. 根据权利要求60所述化合物或其盐，其中Rlx为叔丁氧基羰基。
68. 根据权利要求57所述化合物或其盐，其选自： [4-(3, 4-二氯苯基）-1-甲基哌啶-4-基](吡啶-2-基）甲醇； {1-甲基-4-[4-(三氟甲基）苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基）甲醇； {1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基）苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基）甲醇； {1-甲基-4-[3-(三氟甲氧基）苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基）甲醇； {1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基）苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基）甲醇； 4_[羟基（吡啶-2-基）甲基]-4-[3-(三氟甲氧基）苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯； 4_[羟基（吡啶-2-基）甲基]-4-[4-(三氟甲基）苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯； 4_[羟基（吡啶-2-基）甲基]-4-[4-(三氟甲氧基）苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯； 和其盐。
69. 权利要求1至68任一项所述化合物或其盐，其中所述盐为药学上可接受的盐。
70. -种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至68任一项的式（I)化合 物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体的组合。
71. 权利要求1至68任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
72. 用于治疗需要此类治疗的个体的疼痛的方法，其包括对该个体给予治疗有效量的 根据权利要求1至68任一项的式（I)化合物或其药学上可接受的盐。
73. 根据权利要求72所述的方法，其进一步包括式（I)化合物或其药学上可接受的盐 与选自止痛剂、非留类抗炎药和其组合的第二治疗剂的联合给药的步骤。
74. 根据权利要求73所述的方法，其中所述非留类抗炎药为布洛芬。
【文档编号】C07D405/06GK104254522SQ201280064186
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2012年10月23日 优先权日:2011年10月24日
【发明者】E.K.巴伯特, B.克拉普哈姆, P.B.考克斯, J.F.达安恩, A.戈姆特斯延, M.E.科特, P.R.基姆, E.A.沃格特, R.G.施米特, M.J.达特, G.格费斯塞 申请人:艾伯维公司