含有1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1r)-1-甲基-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]-4-氧代-1 ...的制作方法
【专利摘要】关于本发明的片剂，(1)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的甲磺酸盐水合物的含有率为80～97.5质量％，(2)片剂的大小比市售的Geninax片200mg更小，(3)因此，可以改善服药依从性，(4)溶出度优异，(5)硬度和脆碎度优异，(6)因此，可以耐受薄膜包衣和运输等，作为化合物A的甲磺酸盐水合物的片剂有用。
【专利说明】含有1 -环丙基-8- (二氟甲氧基)-1- [ (1R) -1 -甲基-2’ 3- 二氢-1 H-异吲哚-5-基]-A-氧代-1 ’ 4- 二氢喹啉-3-羧酸的甲磺酸盐水合物的片剂
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及小型化的、含有1-环丙基-8- ( 二氟甲氧基)-7- [ (IR)-1-甲基-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基]-4-氧代-1，4- 二氢喹啉_3_羧酸的甲磺酸盐水合物的片剂。
【背景技术】
[0002]众所周知，1-环丙基-8-( 二氟甲氧基)-7-[(lR)_l-甲基_2，3_ 二氢_1Η_异吲哚-5-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(以下称作化合物Α)的甲磺酸盐水合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、特别是对MRSA具有很强的抗菌作用，其作为各种感染病症的治疗剂，是有用的化合物[专利文献I]。
[0003]含有化合物A的甲磺酸盐水合物的片剂，市售有薄膜包衣片(富山化学工业制Geninax片200mg), I片中含有200mg的化合物A,重量:约357mg,长径:约11.8mm,短径:约7.1mm，厚:约4.7mm。化合物A的甲磺酸盐水合物在该片剂中的含有率为片剂质量的约72% (质量百分率:以下，本说明书中使用的％，若无特别说明，意指质量百分率。)。该片剂通常每天口服给药I次，每次2片。
[0004]上述较大的片剂，即使对于成年患者也会存在服药抵抗感和压迫感，对于小儿和老年人等吞咽困难的患者，就存在不易服药、引起服药依从性降低的担忧。 [0005]另一方面，也有报道:容易饮服的圆形片剂的大小为直径7~8mm，容易饮服的椭圆形片剂的大小为长径9_[非专利文献I]。
[0006]为了使片剂小型化，需要以高含量实施片剂化。
[0007]然而，在实施片剂化时，片剂中使用的原药几乎都会因原药的各种物性引起顶裂、硬度不足、脆性(高脆碎度)等问题，因此，仅由其自身难以实现例如以超过60%的高含量实施片剂化[专利文献2]。
[0008]期待比市售的Geninax片200mg更小的片剂。
[0009]【现有技术文献】
[0010]【专利文献】
[0011]【专利文献I】国际公开第99/21849号小册子
[0012]【专利文献2】日本特开2009-35505号公报
[0013]【非专利文献】
[0014]【非专利文献I】医疗药学(Jpn.J.Pharm.Health Care Sc1.)、第 32 卷、842 ~848页、2006年
【发明内容】
[0015]发明要解决的问题[0016]本发明的课题在于提供比市售的Geninax片200mg更小的、化合物A的甲磺酸盐水合物的片剂。
[0017]解决问题的方法
[0018]在上述情况下，本发明人等进行了深入的研究，结果发现:化合物A的甲磺酸盐水合物的含有率为80~97.5质量％的片剂，是比市售的Geninax片200mg更小的片剂，具有优异的溶出度，且硬度和脆碎度优异。
[0019]发明效果
[0020]本发明的片剂具有以下特征。
[0021](I)每个制剂中，化合物A的甲磺酸盐水合物的含有率为80~97.5质量％。
[0022](2)片剂的大小比市售的Geninax片200mg更小。
[0023](3)其结果改善了服药依从性。
[0024](4)溶出度优异。
[0025](5)硬度和脆碎度(摩損度)优异。
[0026](6)因此，耐受薄膜包衣和运输等。
[0027]本发明的片剂作 为化合物A的甲磺酸盐水合物的片剂有用。
【具体实施方式】
[0028]以下对本发明进行详细说明。
[0029]本发明所使用的化合物A的甲磺酸盐水合物，可以按照例如国际公开第99/21849号小册子中记载的方法来制造。
[0030]本发明的片剂含有化合物A的甲磺酸盐水合物。化合物A的甲磺酸盐水合物的含有率只要是素片质量的80~97.5质量％，优选80~95质量％即可。此外，本发明的片剂可以根据需要添加崩解剂。进而，也可以根据需要添加助流剂、润滑剂和/或包衣剂。
[0031]本发明的片剂可以如下得到:制造含有化合物A的甲磺酸盐水合物的造粒粉末，根据需要加入添加剂，并压缩成形。此外，可以根据需要进行薄膜包衣。
[0032]本发明所使用的崩解剂和其他添加剂，可以混合在造粒粉末内和/或造粒粉末外。
[0033]作为本发明所使用的崩解剂，可以列举:例如，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素等纤维素衍生物；淀粉羟乙酸钠和部分α化淀粉(部分预胶化淀粉)等淀粉衍生物；以及交聚维酮等聚乙烯吡咯烷酮衍生物。作为优选的崩解剂，可以列举:交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙，更优选的崩解剂可以列举:交联羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙。
[0034]上述崩解剂，可以使用I种，或2种以上组合使用。
[0035]崩解剂的含有率只要是素片质量的0.5~20%、优选1.0~15%、更优选1.5~
7.5%即可。
[0036]作为本发明所使用的助流剂，可以列举:例如，二氧化硅。助流剂可以混合在造粒粉末内和/或造粒粉末外。
[0037]作为二氧化娃，可以列举:例如，AdsoliderlOl (Freund产业)、Aerosil200 (日本Aerosil)和 Sylysia350 (Wai Kay F)等轻质无水娃酸；以及 Adsoliderl02 (Freund 产业)、Carplex#67、#80、#100、#1120(盐野义制药)等含水二氧化硅。作为优选的二氧化硅,可以列举:Aerosil200 和 Carplex80。
[0038]二氧化硅的含有率为片剂或造粒粉末质量的0.1~15%，优选0.25~7.5%，更优选0.5~5%。
[0039]通过组合二氧化硅和崩解剂，其为化合物A的甲磺酸盐水合物的含有率为80质量％以上的小片剂，而且显示出以下效果:具有优异的溶出度，且硬度和脆碎度优异。
[0040]作为本发明所使用的包衣剂，可以列举:例如羟丙甲纤维素、聚乙烯基醇、聚乙烯基醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及聚乙烯基醇-聚乙二醇-接枝共聚物等，优选羟丙甲纤维素和聚乙烯基醇，更优选羟丙甲纤维素。
[0041]上述包衣剂，可以使用I种，也可以2种以上组合使用。
[0042]优选在本发明的片剂和造粒粉末中添加润滑剂。润滑剂可以混合在造粒粉末内和/或造粒粉末外。作为优选的混合方法，可以列举在造粒粉末外混合的方法，更优选在造粒粉末内和造粒粉末外混合 的方法。
[0043]作为润滑剂，可以列举:例如，硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石以及蔗糖脂肪酸酯等。作为优选的润滑剂，可以列举硬脂酸镁和滑石，更优选硬脂酸镁。
[0044]润滑剂的含有率为片剂或造粒粉末质量的0.1~5%，优选0.2~4%，更优选
0.5 ~3%。
[0045]还可以在本发明的片剂和造粒粉末中进一步添加赋形剂。
[0046]作为根据本发明所需要而使用的赋形剂，可以列举:例如,赤藓醇、甘露醇、木糖醇和山梨糖醇等糖醇类；白糖、糖粉、乳糖和葡萄糖等糖类；α-环糊精、β_环糊精、Y-环糊精、羟丙基β -环糊精以及磺丁基醚β -环糊精钠等环糊精类；以及粉末纤维素和结晶纤维素等纤维素类等。上述赋形剂，可以使用I种，也可以2种以上组合使用。
[0047]赋形剂的添加量没有特别限定，只要根据目的适当混合所需量即可。
[0048]作为优选的赋形剂，可以列举结晶纤维素。
[0049]结晶纤维素包含微晶纤维素。
[0050]可以使用各种等级的结晶纤维素。优选列举平均聚合度100~350、平均粒径20~170 μ m、干燥减量1.0~7.0%、堆密度0.10~0.46g/cm3的结晶纤维素，更优选列举平均聚合度100~350、平均粒径50 μ m、干燥减量2.0~6.0%、堆密度0.10~0.31g/cm3的结晶纤维素。
[0051]在不损害本发明效果的范围内，在本发明的片剂和造粒粉末中可以使用通常药剂中所使用的添加物。
[0052]作为通常药剂中所使用的添加物，可以列举:矫味剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂、增塑剂和消泡剂等。
[0053]作为矫味剂，可以列举:例如，阿司帕坦、糖精、甜叶菊、索马汀和乙酰氨基磺酸钾(Acesulfamk)等。
[0054]作为着色剂,可以列举:例如，二氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑色氧化铁、食品红(食用赤色)102号、食品黄(食用黄色)4号和食品黄5号等。
[0055]作为芳香剂，可以列举:例如，橙油、柠檬油、薄荷油和松油等精油；橙子香精和薄荷香精等香精；樱桃香料、香草香料和水果香料等香料；苹果微粉、香蕉微粉、桃微粉、草莓微粉和橙子微粉等粉状香料；香草醛；以及乙基香草醛等。
[0056]作为表面活性剂，可以列举:例如，月桂基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠、聚山梨酸酯(盐)类以及聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
[0057]作为增塑剂，可以列举:例如，枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯和
丙二醇等。
[0058]作为消泡剂，可以列举:例如，有机硅消泡剂和有机硅树脂乳剂等。
[0059]上述添加物，可以使用I种，也可以2种以上组合使用，混合量没有特别限定，只要根据各自的目的，适当混合以使其表现出其效果即可。
[0060]可以根据患者的年龄、体重和症状来适当选择给与本发明的片剂的场合、给药方法、给药量以及给药次数，通常将可发挥药效的量在一天内一次给药至分为数次给药均可，对于成年人而言，通常一天给药一次，每次给药化合物AlOO~2000mg。
[0061]作为本发明的片剂的制造方法，可以列举:利用干式造粒法来制造造粒粉末，并根据需要进一步添加赋形剂、崩解剂及润滑剂等中的一种以上，将其作为压片用混合粉末，通过压片得到素片，并对其进行薄膜包衣的方法。
[0062]作为干式造粒法，可以列举:例如，压制法、压片法和压块法等，优选压制法。
[0063]作为压制法，可以列举使用辊压机来制造压缩成形物，并将其破碎而得到造粒粒子的方法等。
[0064]作为棍压机的压力，根据使用的机器种类各异,在使用TF-LABO (Freund产业制)时,优选3~9MPa。
[0065]作为崩解剂的添加方法，可以列举:(I)向化合物A的甲磺酸盐水合物及其他添加剂的混合粉末中添加崩解剂，制造压缩成形物的方法，(2)由压缩成形物得到造粒粒子，向其中添加其他添加剂和崩解剂的方法，以及(3)并用(I)和(2)的方法的方法等。
[0066]作为助流剂的添加方法，可以列举:(I)向化合物A的甲磺酸盐水合物和崩解剂等的混合粉末中添加二氧化硅，制造压缩成形物的方法，(2)由压缩成形物得到造粒粒子，向其中添加其他添加剂和二氧化硅的方法，以及(3)并用(I)和(2)的方法的方法等，也可以按照任意的方法进行添加。
[0067]作为本发明的片剂,优选圆形片剂。圆形片剂的大小优选直径:7~9_、厚:3~5mm .[0068]作为素片的硬度，优选50~200N，更优选60~200N。
[0069]作为素片的脆碎度,优选越小越好,使用片剂磨损试验机在25rpm、750转(30分钟)的条件下，优选O~4%，更优选O~2%。
[0070]对于本发明的片剂，在第16改正日本药典溶出试验法(桨法)中，以日本药典溶出试验第I液作为试验液，在转数为50次/分钟的溶出试验中，85%的溶出时间在30分钟以下即可，期望在15分钟以下。
[0071]日本药典溶出试验法的试验液第I液是将氯化钠2.0g溶解在盐酸7.0mL和水中并使其达到100mL而得到的试验液。
[0072]此外，85 %溶出时间是指:片剂中包含的化合物A中的85质量％的化合物A溶出所用时间。
[0073]接下来通过以下试验例对本发明片剂的有用性进行说明。[0074]试验例I
[0075]使用实施例1~4、9~10和参考例I~2的薄膜包衣片作为试样。
[0076]溶出试验按照日本药典溶出试验(桨法)进行。桨的旋转数设定为50rpm。将试样投入日本药典溶出试验第I液900mL中，30分钟后，采集试验溶液，按照吸光度法求出化合物A的溶出率)。需要说明的是，溶出试验第I液按照下述制备:将氯化钠2.0g溶解在盐酸(JISK8180，特级)7.0mL和水中并使其达到1000mL。
[0077]结果如表1所示。
[0078]【表1】
[0079]
【权利要求】
1.一种片剂，其中，1-环丙基-8- (二氟甲氧基)-7-[ (IR)-1-甲基-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基]-4-氧代-1，4- 二氢喹啉-3-羧酸的甲磺酸盐水合物的含有率为80~97.5质量％。
2.根据权利要求1所述的片剂，其中，含有率为80~95质量％。
3.根据权利要求1或2所述的片剂，其中，在将日本药典溶出试验第I液作为试验液、将旋转数设定为50rpm的日本药典溶出试验法第2法(桨法)中，1-环丙基-8- (二氟甲氧基)-7-[(IR)-1-甲基-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基]-4-氧代-1，4- 二氢喹啉_3_羧酸的甲磺酸盐水合物的85 %溶出时间为30分以内。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的片剂，其还含有崩解剂。
5.根据权利要求4所述的片剂，其中，崩解剂选自纤维素衍生物、淀粉衍生物以及聚乙烯基吡咯烷酮衍生物中的一种以上。
6.根据权利要求5所述的片剂，其中， 纤维素衍生物为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素， 淀粉衍生物为淀粉羟乙酸钠和部分α化淀粉， 聚乙烯基吡咯烷酮衍生物为交聚维酮。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的片剂，其还含有助流剂。
8.根据权利要求7所述的片剂，其中，助流剂为二氧化硅。
【文档编号】C07D215/56GK104039322SQ201280066321
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年11月29日 优先权日:2011年11月30日
【发明者】角田佐保枝, 宫崎务, 冈田康太郎 申请人:富山化学工业株式会社