用于制备y氨基酸的方法和用于所述方法的中间体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及制备由式（1)所示的Y氨基酸及其药学可接受的盐、溶剂化物和前体药物，并且涉及用于制备它们的中间体。(式1)烧基、稀基、块基和环烧基，它们各自可以任选地被取代；并且*表示手性中心。特别是，本发明提供了一种（S)-普瑞巴林的有效合成方法，其适于以工业规模进行。
【专利说明】用于制备Y氨基酸的方法和用于所述方法的中间体
【技术领域】
[0001] 本发明涉及Y氨基酸及其药学可接受的盐、溶剂化物和前体药物的制备。
[0002] 具体而言，本发明涉及Y氨基酸的（S)-和（R)-对映异构体的制备。特别是，本 发明涉及制备（S)-普瑞巴林（(S)-pregabalin)及其药学可接受的盐、溶剂化物和前体药 物。本发明还涉及用于所述制备的中间体、用于它们的合成的方法、以及它们用于制备Y 氨基酸的应用。
【背景技术】
[0003] (S)-普瑞巴林是一种抗惊厥药物，还表明其可以用于成人广泛性焦虑性障碍 (generalised anxiety disorder, GAD)的治疗，以及成人周围和中枢神经性疼痛的治疗。 其化学名为（3S)-3-(氨基甲基）-5-甲基己酸或（S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基）丁酸， 并且其具有以下化学结构：
[0004]
【权利要求】
1. 一种用于制备由式（I)所示的化合物及其药学可接受的盐、溶剂化物和前体药物的 方法：
其中：R1选自烧基、稀基、块基和环烧基，它们各自可以任选地 被取代；以及 *表示手性中心； 所述方法包括以下步骤：在催化剂的存在下使式（IV)所示的化合物与硝基甲烷反应， 从而提供式（V)所示的化合物：
其中：Rl和*如上所定义的那样；R2是烷基或芳基，其各自可以任选地被取代；并且X 是吸电子基团。
2. 根据权利要求1所定义的用于制备由式（I)所述的化合物的方法，该方法包括以下 步骤：在催化剂的存在下，使式（IIA)所示的化合物与式（III)所示的化合物反应，从而提 供式（V)所示的化合物；
其中：R2和X如在权利要求1所定义的那样。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述催化剂是手性催化剂。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述催化剂是金鸡纳生物碱衍生物。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述催化剂是由式（Vila)或（VIIb) 所示的化合物：
其中，M选自Η、羟基、烷氧基、O-烯基、O(CH2)n-芳基、O(CH2) n-杂芳基、O(CH2)n-环烷 基、氨基、NRnC( = 0)R12、C( = 0)NR13R14、C( = 0)R12、0(C = 0)R12、C( = 0)OR12、NR11SO2R12 和R7 ;其中芳基、杂芳基和环烷基各自可以任选被取代； R4选自羟基、烷氧基、〇-烯基、〇 (CH2) n-芳基、0 (CH2) n-杂芳基、0 (CH2) n-环烷基、氨基、 NRnC( = 0)R12、C( = 0)NR13R14、C( = 0)R12、0(C = 0)R12、C( = 0)0R12、NRnS02R12 和 R7 ;其中 芳基、杂芳基和环烷基各自可以任选被取代； Rn、R12、R13和R14独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基，它们各自可以 任选被取代；或者R13和R14可以共同定义任选被取代的C3-C 2tl环烷基或C5-C15杂芳基； R5和R5a独立地选自H、烷基和烯基，它们各自可以任选被取代； R6选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、（CH2)n-芳基、（CH 2)n-杂芳基和（CH2) n_环烷基，它们各自可以任选被取代； η = 0-6 ; R7是
其中Q是〇或S ;并且R8、R9和Rltl独立地选自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷 基，它们各自任选被取代，或者R8和R9可以共同定义任选被取代的C3-C 2tl环烷基或任选被 取代的C5-C15杂芳基；以及 是抗衡离子。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化剂是由式（Vila)所示的化 合物，其中： M选自H、羟基、烷氧基、0 (CH2) n-芳基、0 (CH2) n-杂芳基、0 (CH2) n-环烷基和R7 ; R4选自羟基、烷氧基、〇-烯基、O(CH2)n-芳基、C( = 0)R12、氨基、NR11SO2R12和R 7 ; Q是S ; R5和R5a独立地选自H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基； R8选自烷基、芳基和环烷基，其各自可以任选被卤素、CF3、Me和OMe中的一者或多者取 代； R9、R1(l、R11独立地选自H和烷基；以及 R12选自H、烷基、芳基和环烷基；其各自可以任选被卤素、CF3、Me和OMe中的一者或多 者取代。
7. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述催化剂是由式（VIIb)所示的化合 物，其中： M选自H、羟基、烷氧基、O (CH2) n-芳基、O (CH2) n-杂芳基、O (CH2) n-环烷基和R7 ; R4选自羟基、烷氧基、O-烯基、O(CH2)n-芳基、C( = 0)OR12、氨基、NR11SO2R12和R 7 ; Q是S ; R5和R5a独立地选自H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基； R6选自（CH2)n-芳基、（CH2) n-杂芳基和（CH2)n-环烷基，它们各自可以任选被齒素、烷 基、NO2、齒代烧基和甲氧基中的一者或多者取代； R8选自烷基、芳基和环烷基，它们各自可以任选被卤素、CF3、Me、OMe中的一者或多者取 代； R9、R1(l、R11独立地选自H和烷基；以及 R12选自H、烷基、芳基和环烷基；它们各自可以任选被卤素、CF3、Me、OMe中的一者或多 者取代。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化剂选自：
其中，是抗衡离子。
9. 根据权利要求1_5、7和8中任一项所述的方法，其中所述催化剂选自：溴化 N-(3, 5-二三氟甲基苄基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二叔丁基苄基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二 叔丁基苄基）二羟基奎尼丁、溴化N-(3, 5-二甲基苄基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二溴苄基） 奎尼丁、溴化N-苄基辛可尼丁、溴化N-(4, 5-二甲氧基-2-硝基苄基）辛可尼丁、溴化 N-(3, 5-双（三氟甲基）苄基）辛可尼丁、溴化N-苄基奎尼丁、溴化N-(2-硝基-4, 5-二甲 氧基节基）査尼丁。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应还包含碱。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述碱是碳酸根的来源。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述碳酸根的来源选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸 铯。
13. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式（IV)所示的化合物是通过使式 (III)所示的化合物与式（II)所示的化合物反应来制备的：
其中R1、R2和X如在权利要求1中所定义的那样。
14. 根据权利要求12所述的方法，其中所述的式（III)化合物与式（II)化合物的反应 还包含含水溶剂。
15. 根据权利要求12和13中任一项所述的方法，其中所述的式（III)化合物与式（II) 化合物的反应还包含碱。
16. 根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中式（IV)所示的化合物是通过以下方 式制备：使式（ΠΙΑ)所示的化合物与式（II)所示的化合物反应，从而形成式（IIIB)所示 的化合物：
使式（ΠΙΒ)所示的化合物转化为式（me)所示的化合物：
以及；使式（me)所示的化合物转化为式αν)所示的化合物。
17. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括以下步骤： 使式（V)所示的化合物水解以提供式（VI)所示的化合物：
其中，R1、R2和X如在权利要求1中所定义的那样。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中式（V)化合物的水解是在碱的存在下实现的。
19. 根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其还包括以下步骤： 使式（V)所示的化合物还原以提供式（VIb)所示的化合物：
其中，R1、R2和X如上文定义，条件是X不是NO2。
20. 根据权利要求18所述的方法，其中式（V)所示的化合物是通过氢化还原的。
21. 根据权利要求17和18中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：使式（VI)所示 的化合物还原为式（I)所示的化合物。
其中，R1如权利要求1所定义。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中式（VI)所示的化合物是通过氢化还原的。
23. 根据权利要求19和20中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：使式（VIb)所示 的化合物水解以提供式（I)所示的化合物：
其中，R1、R2和X如上文定义，条件是X不是NO2。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中式（VIb)化合物的水解是在碱的存在下实现的。
25. -种制备式（I)所示的化合物及其药学可接受的盐、溶剂化物和前体药物的方法：
其中： R1选自烧基、稀基、块基和环烧基，它们各自可以任选被取代；以及 *表示手性中心； 所述方法包括以下步骤：通过使式（III)所示的化合物与式（II)所示的化合物反应来 制备式（IV)所示的化合物：
其中： R1、R2和X如权利要求1中所定义。
26. 根据权利要求25所述的方法，其中所述反应还包含含水溶剂。
27. 根据权利要求25和26中任一项所述的方法，其中所述反应是在碱的存在下实现 的。
28. 根据权利要求25所定义的用于制备式（I)所示的化合物的方法，其包括通过以下 方法制备式（IV)所示的化合物：使式（IIIA)所示的化合物与式（II)所示的化合物反应， 从而形成式（IIIB)所示的化合物 ：
其中L是羟基活化基团，以及R1和R2如权利要求25中所定义； 使式（ΠΙΒ)所示的化合物转化为式（me)所示的化合物：
其中X如权利要求25中所定义；以及使式（me)所示的化合物转化为式（IV)所示的 化合物。
29. 根据权利要求25-28中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：在催化剂的存在下 使式（IV)所示的化合物与硝基甲烷反应，从而形成式（V)所示的化合物 ：
其中R1、R2和X如权利要求1中所定义。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中所述催化剂是金鸡纳生物碱衍生物。
31. 根据权利要求29和30中任一项所述的方法，其中所述催化剂是由式（Vila)或 (VIIb)所示的化合物：
其中，M选自H、羟基、烷氧基、O-烯基、O(CH2)n-芳基、O(CH2) n-杂芳基、O(CH2)n-环烷 基、氨基、NRnC( = 0)R12、C( = 0)NR13R14、C( = 0)R12、0(C = 0)R12、C( = 0)OR12、NR11SO2R12 和R7 ;其中芳基、杂芳基和环烷基各自可以任选被取代； R4选自羟基、烷氧基、〇-烯基、〇 (CH2) n-芳基、0 (CH2) n-杂芳基、0 (CH2) n-环烷基、氨基、 NRnC( = 0)R12、C( = 0)NR13R14、C( = 0)R12、0(C = 0)R12、C( = 0)0R12、NRnS02R12 和 R7 ;其中 芳基、杂芳基和环烷基各自可以任选被取代； Rn、R12、R13和R14独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基，它们各自可以 任选被取代；或者R13和R14可以共同定义任选被取代的C3-C 2tl环烷基或C5-C15杂芳基； R5和R5a独立地选自H、烷基和烯基，它们各自可以任选被取代； R6选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、（CH2)n-芳基、（CH 2)n-杂芳基和（CH2) n_环烷基，它们各自可以任选被取代； η = 0-6 ; R7是
其中Q是〇或S ;并且R8、R9和Rltl独立地选自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷 基，它们各自任选被取代，或者R8和R9可以共同定义任选被取代的C3-C 2tl环烷基或任选被 取代的C5-C15杂芳基；以及 是抗衡离子。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述催化剂是式（Vila)所示的化 合物，其中： M选自H、羟基、烷氧基、0 (CH2) n-芳基、0 (CH2) n-杂芳基、0 (CH2) n-环烷基和R7 ; R4选自羟基、烷氧基、〇-烯基、O(CH2)n-芳基、C( = 0)0R12、氨基、NR11SO2R12和R 7 ; Q是S ; R5和R5a独立地选自H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基； R8选自烷基、芳基和环烷基，其各自可以任选被卤素、CF3、Me和OMe中的一者或多者取 代； R9、R1(l、R11独立地选自H和烷基；以及 R12选自H、烷基、芳基和环烷基；其各自可以任选被卤素、CF3、Me和OMe中的一者或多 者取代。
33. 根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述催化剂是式（VIIb)所示的化 合物，其中： M选自H、羟基、烷氧基、O (CH2) n-芳基、O (CH2) n-杂芳基、O (CH2) n-环烷基和R7 ; R4选自羟基、烷氧基、O-烯基、O(CH2)n-芳基、C( = 0)OR12、氨基、NR11SO2R12和R 7 ; Q是S ; R5和R5a独立地选自H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基； R6选自（CH2)n-芳基、（CH2) n-杂芳基和（CH2)n-环烷基，它们各自可以任选被齒素、烷 基、NO2、齒代烧基和甲氧基中的一者或多者取代； R8选自烷基、芳基和环烷基，它们各自可以任选被卤素、CF3、Me、OMe中的一者或多者取 代； R9、R1(l、R11独立地选自H和烷基；以及 R12选自H、烷基、芳基和环烷基；它们各自可以任选被卤素、CF3、Me、OMe中的一者或多 者取代。
34. 根据权利要求29-33中任一项所述的方法，其中所述催化剂选自：
其中，是抗衡离子。
35. 根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述催化剂选自：溴化 N-(3, 5-二三氟甲基苄基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二叔丁基苄基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二 叔丁基苄基）二羟基奎尼丁、溴化N-(3, 5-二甲基苄基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二溴苄基） 奎尼丁、溴化N-苄基辛可尼丁、溴化N-(4, 5-二甲氧基-2-硝基苄基）辛可尼丁、溴化 N-(3, 5-双（三氟甲基）苄基）辛可尼丁、溴化N-苄基奎尼丁、溴化N-(2-硝基-4, 5-二甲 氧基节基）査尼丁。
36. 根据权利要求29-35中任一项所述的方法，其中所述的式（IV)所示的化合物与硝 基甲烷的反应还包含碱。
37. 根据权利要求29-36中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：使式（V)所示的化 合物水解以提供式（VI)所示的化合物：
其中，R1、R2和X如在权利要求1中所定义的那样。
38. 根据权利要求37所述的方法，其中式（V)化合物的水解还包含碱。
39. 根据权利要求29-37中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：使式（V)所示的化 合物还原以提供式（VIb)所示的化合物：
其中，R1、R2和X如上文定义，条件是X不是NO2。
40. 根据权利要求39所述的方法，其中式（V)所示的化合物是通过氢化还原的。
41. 根据权利要求37和38中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：使式（VI)所示 的化合物还原成式（I)所示的化合物。
其中，R1如权利要求1所定义。
42. 根据权利要求41所述的方法，其中式（VI)所示的化合物是通过氢化还原的。
43. 根据权利要求39和40中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：使式（VIb)所示 的化合物水解以提供式（I)所示的化合物：
其中，R1、R2和X如上文定义，条件是X不是NO2。
44. 根据权利要求43所述的方法，其中式（VIb)化合物的水解是在碱的存在下实现的。
45. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1为任选取代的烷基。
46. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1和R2独立地选自甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。
47. 根据权利要求46所述的方法，其中R1是异丁基并且R2是甲基。
48. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中X是选自NO2, CN、COOR3和SO2R3的基 团；其中各R3基团独立地为H或任选被取代的烷基。
49. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中X是N02。
50. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式（I)所示的化合物是（S)-普瑞巴 林。
51. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中分离出的式（I)所示的化合物的对 映体过量大于约70 %，优选大于约80 %，更优选大于约90 %。
52. -种式（V)所示的化合物，及其盐，
其中： R1选自烧基、稀基、块基和环烧基，它们各自可以任选地被取代；并且 R2选自烷基和芳基，其各自可以任选地被取代；并且 *表示手性中心；并且 X是吸电子基团。
53. 根据权利要求52所述的化合物，其中R1是任选地被取代的烷基。
54. 根据权利要求52和53中任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地选自甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。
55. 根据权利要求52-54中任一项所述的化合物，其中R1是异丁基并且R2是甲基。
56. 根据权利要求52-55中任一项所述的化合物，其中X是选自NO2, CN、COOR3和SO2R3 的基团；其中各R3基团独立地为H或任选被取代的烷基。
57. 根据权利要求52-55中任一项所述的化合物，其中X是N02。
58. 根据权利要求52-57中任一项所述的化合物，其对映体过量大于约70%，优选大于 约80 %，更优选大于约90 %。
59. 根据权利要求49所定义的用于制备式（V)所示的化合物及其盐的方法，其包括在 催化剂的存在下使式（IV)所示的化合物与硝基甲烷反应；
其中R1和R2如上所定义。
60. 根据权利要求59所述的方法，其中所述催化剂是金鸡纳生物碱衍生物。
61. 根据权利要求59和60中任一项所述的方法，其中所述催化剂是式（Vila)或 (VIIb)所示的化合物：
其中，M选自H、羟基、烷氧基、O-烯基、O(CH2)n-芳基、O(CH2) n-杂芳基、O(CH2)n-环烷 基、氨基、NRnC( = 0)R12、C( = 0)NR13R14、C( = 0)R12、0(C = 0)R12、C( = 0)OR12、NR11SO2R12 和R7 ;其中芳基、杂芳基和环烷基各自可以任选被取代； R4选自羟基、烷氧基、〇-烯基、〇 (CH2) n-芳基、0 (CH2) n-杂芳基、0 (CH2) n-环烷基、氨基、 NRnC( = 0)R12、C( = 0)NR13R14、C( = 0)R12、0(C = 0)R12、C( = 0)0R12、NRnS02R12 和 R7 ;其中 芳基、杂芳基和环烷基各自可以任选被取代； Rn、R12、R13和R14独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基，它们各自可以 任选被取代；或者R13和R14可以一起定义任选被取代的C3-C 2tl环烷基或C5-C15杂芳基； R5和R5a独立地选自H、烷基和烯基，它们各自可以任选被取代； R6选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、（CH2)n-芳基、（CH 2)n-杂芳基和（CH2) n_环烷基，它们各自可以任选被取代； η = 0-6 ; R7是
其中Q是〇或S ;并且R8、R9和Rltl独立地选自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷 基，它们各自可以任选被取代，或者R8和R9可以共同定义任选被取代的C3-C 2tl环烷基或任 选被取代的C5-C15杂芳基；以及 是抗衡离子。
62.根据权利要求59-61中任一项所述的方法，其中所述催化剂是式（Vila)所示的化 合物，其中： M选自H、羟基、烷氧基、0 (CH2) n-芳基、0 (CH2) n-杂芳基、0 (CH2) n-环烷基和R7 ; R4选自羟基、烷氧基、〇-烯基、O(CH2)n-芳基、C( = 0)0R12、氨基、NR11SO2R12和R 7 ; Q是S ; R5和R5a独立地选自H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基； R8选自烷基、芳基和环烷基，其各自可以任选被卤素、CF3、Me和OMe中的一者或多者取 代； R9、R1(l、R11独立地选自H和烷基；以及 R12选自H、烷基、芳基、环烷基；其各自可以任选被卤素、CF3、Me和OMe中的一者或多者 取代。
63. 根据权利要求59-61中任一项所述的方法，其中所述催化剂是式（VIIb)所示的化 合物，其中： M选自H、羟基、烷氧基、O (CH2) n-芳基、O (CH2) n-杂芳基、O (CH2) n-环烷基和R7 ; R4选自羟基、烷氧基、O-烯基、O(CH2)n-芳基、C( = 0)OR12、氨基、NR11SO2R12和R 7 ; Q是S ; R5和R5a独立地选自H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基； R6选自（CH2)n-芳基、（CH2) n-杂芳基和（CH2)n-环烷基，它们各自可以任选被齒素、烷 基、NO2、齒代烧基和甲氧基中的一者或多者取代； R8选自烷基、芳基和环烷基，它们各自可以任选被卤素、CF3、Me、OMe中的一者或多者取 代； R9、R1(l、R11独立地选自H和烷基；以及 R12选自H、烷基、芳基和环烷基；它们各自可以任选被卤素、CF3、Me、OMe中的一者或多 者取代。
64. 根据权利要求59-63中任一项所述的方法，其中所述催化剂选自：
其中，是抗衡离子。
65. 根据权利要求59-61、63和64中任一项所述的方法，其中所述催化剂选自：溴化 N-(3, 5-二三氟甲基苄基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二叔丁基苄基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二 叔丁基苄基）二羟基奎尼丁、溴化N-(3, 5-二甲基苄基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二溴苄基） 奎尼丁、溴化N-苄基辛可尼丁、溴化N-(4, 5-二甲氧基-2-硝基苄基）辛可尼丁、溴化 N-(3, 5-双（三氟甲基）苄基）辛可尼丁、溴化N-苄基奎尼丁、溴化N-(2-硝基-4, 5-二甲 氧基节基）査尼丁。
66. 根据权利要求59-65中任一项所述的方法，其中所述反应还包含碱。
67. 式（V)所示的化合物用于制备式（I)所示的化合物的应用。
68. 根据权利要求67所述的应用，其中式（I)所示的化合物是（S)-普瑞巴林。
69. -种式（IV)所示的化合物及其盐，
其中： R1、R2和X如权利要求52所定义。
70. 根据权利要求69所述的化合物，其中R1是任选被取代的烷基。
71. 根据权利要求69和70中任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地选自甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。
72. 根据权利要求69-71中任一项所述的化合物，其中R1是异丁基并且R2是甲基。
73. 根据权利要求69-72中任一项所述的化合物，其中X是选自NO2, CN、COOR3和SO2R3 的基团；其中各R3基团独立地为H或任选被取代的烷基。
74. 根据权利要求69-73中任一项所述的化合物，其中X是N02。
75. 根据权利要求69所定义的用于制备式（IV)所示的化合物及其盐的方法，其包括使 式（III)所示的化合物与式（II)所示的化合物反应：
76. 根据权利要求75所述的方法，其中所述反应还包含含水溶剂。
77. 根据权利要求75和76中任一项所述的方法，其中所述反应还包含碱。
78. 式（IV)所示的化合物用于制备式（I)所示的化合物的应用。
79. 根据权利要求78所述的应用，其中式⑴所示的化合物是（S)-普瑞巴林。
80. -种化合物，选自：
其中Γ是抗衡离子。
81. 根据权利要求80所述的化合物在化学方法中用作催化剂的应用。
82. 根据权利要求81所述的应用，其中所述化学方法为根据权利要求1、26和56中任 一项所定义的方法。
【文档编号】C07D401/06GK104220433SQ201280067752
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2012年11月22日 优先权日:2011年11月22日
【发明者】毛罗·阿达莫 申请人:爱尔兰皇家外科医学院