作为11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的环酰胺及其用途

作为11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的环酰胺及其用途
【专利摘要】本发明涉及某些酰胺衍生物，其具有抑制11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD-1)的能力并且因此用于治疗可通过抑制这种酶预防或治疗的某些病症。另外本发明涉及所述化合物、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物和这些化合物在某些病症治疗中的用途。预计本发明的化合物将应用于治疗例如非胰岛素依赖型2型糖尿病(NIDDM)、胰岛素抗性、肥胖、空腹血糖受损、葡萄糖耐量受损等病状，例如血脂异常等脂质病症、高血压以及其它疾病和病状。
【专利说明】作为11- β -羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的环酰胺及其用 途

【技术领域】
[0001] 本发明涉及双环杂环酰胺衍生物，其具有抑制ll-β-羟基类固醇脱氢酶1型 (11 β-HSD-l)的能力并且因此用于治疗可通过抑制这种酶预防或治疗的某些病症。另外 本发明涉及所述化合物、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物和这些化合物在某些 病症治疗中的用途。预计本发明的化合物将应用于治疗例如非胰岛素依赖型2型糖尿病 (NIDDM)、胰岛素抗性、肥胖、空腹血糖受损、葡萄糖耐量受损等病状，例如血脂异常等脂质 病症、高血压以及其它疾病和病状。
[0002] 发明背景
[0003] 糖皮质激素是对碳水化合物、蛋白质和脂质代谢有调控作用的应激激素。皮质醇 (或啮齿动物中的氢化皮质酮）是最重要的人类糖皮质激素。ll-β羟基类固醇脱氢酶或 11 β -HSD1 (11 β -HSD-1)是以受体前方式局部将惰性皮质酮功能性转化为活性皮质醇的短 链脱氢酶超家族的成员。考虑到在2型糖尿病中变得抗胰岛素作用的代谢重要组织，例如 脂肪、肌肉和肝脏中所述酶大量表达，抑制11 β -HSD-1提供了恢复胰岛素在这些组织中降 低葡萄糖的作用，而不影响中枢ΗΡΑ的可能。将皮质醇转化为皮质酮的另一种重要11-β 羟基类固醇脱氢酶，即2型ll-β -HSD(11 β -HSD-2)是主要位于肾脏的单向脱氢酶并且保 护盐皮质激素受体免受糖皮质激素的不当激活。
[0004] 多方证据表明11 β -HSD-1-介导的细胞内皮质醇生成可能在肥胖、2型糖尿病及 其共病中有致病作用。
[0005] 在人类中，用非特异性抑制剂生胃酮（carbenoxolone)治疗提高了在偏瘦健康志 愿者和有2型糖尿病的人中的胰岛素敏感性（Walker B R等（1995))。同样，ΙΙβ-HSD-l活 性在肝脏中降低而在肥胖个体的脂肪组织中升高。类似地，发现11 β -HSD-lmRNA在肥胖患 者的内脏和皮下脂肪组织中增多（Desbriere R等（2006))而且在印第安人、白种人和中国 青年中与BMI和向心性肥胖正相关（Lindsay RS等（2003)，Lee ZS等（1999))。还已证实 脂肪组织11 β -HSD-1和己醣-6-磷酸脱氢酶基因表达在2型糖尿病患者中增加（Ugkaya G等（2008))。在人类骨骼肌中，发现11 β -HSD-1表达与胰岛素抗性正相关（Whorwood CB 等（2002))。在糖尿病肌管中也看到11 β-HSD-l表达增加 （Abdallah BM等（2005))。
[0006] 已经用啮齿动物模型进行了各种研究以证实11 β -HSD-1在糖尿病和肥胖中的作 用。例如，脂肪组织中11 β-HSD-1特异性过表达引起小鼠代谢综合征（葡萄糖耐受不良、月巴 胖、血脂异常和高血压）的发展（Masuzaki Η等（2001))。相反，敲除ΙΙβ-HSD-l基因时，所 得小鼠显示出对饮食诱导型肥胖的抗性及葡萄糖和脂质代谢伴随失调改善（Kotelevtsev Y 等（1997)，Morton NM 等（2001)，Morton NM 等（2004))。另外，用 ΙΙβ-HSD-l 的特异 性抑制剂处理糖尿病小鼠模型引起来自肝脏的葡萄糖输出减少且胰岛素敏感性整体增加 (Alberts P 等（2003))。
[0007] 临床前和早期临床研究的结果表明用11 β -HSD-1的选择性有效抑制剂治疗对于 2型糖尿病、肥胖和代谢综合征将是有效的疗法。
[0008] 11 β -HSD-1作为肝脏糖皮质激素水平的重要调节剂并因此生成肝葡萄糖的作用 得到很好证实。在用非特异性11 β-HSD-1抑制剂生胃酮治疗的健康人类志愿者中肝胰 岛素敏感性提高（Walker BR(1995))。许多体外和体内（动物模型）研究显示通过降低 11 β -HSD-1活性降低了糖原异生和糖原分解中两种关键酶（PEPCK和G6PC)的mRNA水平和 活性。据预测来自这些模型的数据还确认抑制11 β -HSD-1不会引起低血糖，因为PEPCK和 G6P酶的基本水平独立于糖皮质激素调控（Kotelevtsev Υ(1997))。
[0009] 在胰腺中，证实皮质醇抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌以及增加应激诱导的β细 胞凋亡。在分离的鼠胰腺β-细胞中生胃酮对11 β-HSD-l的抑制提高了葡萄糖刺激的胰 岛素分泌（Davani Β等（2000))。最近，证实α细胞内的ΙΙβ-HSD-l调节葡萄糖分泌并 且另外可能以旁分泌方式起到限制胰岛素从β细胞分泌的作用（Swali Α等（2008))。经 证实在来自〇b/ob小、鼠的胰岛中的ΙΙβ-HSD-l水平受糖皮质激素正向调节而受选择性 11 β -HSD-1抑制剂和糖皮质激素受体拮抗剂降低。11 β -HSD-1水平升高与GSIS受损相关 (OrtsaterH等（2005))。在Zuker糖尿病大鼠中，曲格列酮（troglitazone)治疗改善了 代谢异常，胰岛中ΙΙβ-HSD-l表达降低40% (Duplomb L等（2004))。皮质醇抑制可能导 致胰岛素基因转录增加和第一时相胰岛素分泌正常化（Shinozuka Y等（2001))。
[0010] 在人类骨骼肌中，11 β-HSD-l表达是正相关的胰岛素抗性并且还报道在2型 糖尿病肌管中11 β-HSD-l表达增加 （Abdallah BM等（2005))。最近皮质醇在肌肉病 理中的贡献正被考虑调节其作用。最近，已经证明靶向减少或药物抑制人类主要骨骼肌 中的ΙΙβ-HSD-l预防了皮质酮对葡萄糖代谢和棕榈酸酯氧化的影响（Salehzadeh F等 (2009))。肌肉中皮质醇的过度活性导致肌肉萎缩、纤维类型转换和由于胰岛素抗性引起的 葡萄糖利用差。皮质醇可能在减少肌肉葡萄糖摄取中有直接作用。
[0011] 在代谢综合征以及大部分（>80%) 2型糖尿病中肥胖是重要因素，并且网膜（内 脏）脂肪似乎是最重要的。在肥胖个体的内脏和皮下脂肪组织中11 β-HSD-l活性增加 (Lindsay R S等（2003))。已知脂肪中的皮质醇活性增加了生脂程序。已经证实抑制前脂 肪细胞中的11 β-HSD-l活性降低了分化为脂肪细胞的速率（Bader T等（2002))。预计这 样导致网膜脂肪库扩张变小（可能减少），即向心性肥胖减轻（Bujalska IJ等（1997)和 (2006))。已经将脂肪内皮质醇水平与独立于肥胖的脂肪肥大相关联（Michailidou Z等 (2006))。
[0012] 还已知与肾上腺素信号协调的皮质醇增强了脂解作用，导致血浆游离脂肪酸浓度 增加，这又是肥胖的许多有害作用的主要原因 （Tomlinson JW等（2007))。
[0013] 肾上腺切除术削弱了禁食增加食物摄取和下丘脑神经肽Y表达的影响。这支持糖 皮质激素在促进食物摄取中的作用并且表明抑制脑中的11 β -HSD-1可能增加安全性并且 因此减少食物摄取（Woods SC(1998))。用小分子抑制剂抑制11 β-HSD-l也减少了饮食诱 导型肥胖小鼠的食物摄取和增重（Wang SJY等（2006))。
[0014] 因此以上讨论的作用表明有效的11 β-HSD-l抑制剂将具有作用抗肥胖剂的活 性。
[0015] 过量皮质醇也可引发肝脏中甘油三酯形成和VLDL分泌，这可造成高血脂和相关 的血脂异常。已经证实11 β-HSD-1-/-转基因小鼠具有明显更低的血浆甘油三酯水平和 升高的HDL胆固醇水平，表明为潜在防动脉硬化表现型（Morton匪等（2001))。在饮食诱 导型肥胖小鼠模型中，11 β -HSD-1的非选择性抑制剂减少了血浆游离脂肪酸以及三酰基甘 油（Wang SJ等（2006))。肝脏中11 β-HSD-l过度表达增加了肝脏甘油三酯和血清游离脂 肪酸，肝生脂基因上调（Paterson JM等（2004)。已经说明了抑制11 β-HSD-l通过减少肝 VLDL-TG分泌改善了甘油三酯血症，TG源脂肪酸摄取模式向氧化组织转变，其中通过增加 脂质氧化防止脂质积累Oerthiaume Μ等（2007))。
[0016] 用11 β-HSD-l抑制剂处理时，保护对动脉粥样化敏感的动脉粥样硬化小鼠模 型（ΑΡ0Ε-/-)在喂食高脂饮食时免于动脉粥样硬化发展（Hermanowski-Vostaka Α等 (2005))。
[0017] 预计抑制成熟脂肪细胞中的ΙΙβ-HSD-l会削弱纤溶酶原激活物抑制剂 l(PAI-l)--种独立的心血管危险因子的分泌（Halleux CM等（1999))。此外，糖皮质激素 活性和心血管危险因子之间有明确相关性，表明减轻糖皮质激素作用将有益(Walker BR等 (1998)，Fraser R 等（1999))。
[0018] 可用皮质醇活性增加解释高血压和胰岛素抗性之间的相关。最近的数据显示， 在原发性高血压患者中局部施用糖皮质激素后真皮血管收缩的强度增加 （Walker BR等 (1998))。显示糖皮质激素增加了血管细胞中血管紧张素受体的表达并且因此加强了肾 素-血管紧张素途径（Ullian ME等（1996))，（Sato A等（1994))。最近已经证明了皮质 醇在N0信号和因此在血管收缩中的作用（Liu Y等（2009))。这些发现使11 β-HSD-l成为 控制高血压和改善靶组织中血流的潜在目标。
[0019] 在过去十年里，对糖皮质激素诱导的骨质疏松的关注已经随外源糖皮质激素（GC) 的广泛使用而增加。对于接受GC的患者而言，GC诱导的骨质疏松是最常见和严重的副作 用。骨矿物质密度（BMD)的损失在使用GC的前几个月最大。将成熟的骨形成细胞（成骨 细胞）视为骨骼中GC作用的主要部位。已经证明间充质干细胞向成骨细胞系的整个分化 对GC以及胶原合成敏感（Kim CH等（1999))。GC对这个过程的影响根据骨细胞前体的分 化阶段而不同。完整GC信号的存在对正常骨发育和生理功能至关重要，与高剂量暴露的有 害作用相反（Pierotti S 等（2008)，Cooper MS 等（2000))。其它数据表明了 ΙΙβ-HSD-l 在破骨细胞中提供足够高水平的活性糖皮质激素和因此增加骨吸收的作用（Cooper M S等 (2000))。可用非特异性抑制剂生胃酮阻断对骨结节形成的负面效应，表明了 11 β-HSD-l 在糖皮质激素效应中的重要作用（Bellows C G等（1998))。
[0020] 应激和糖皮质激素影响认知功能（de Quervain DJ等（1998))。酶11 β-HSD-1控 制脑中已知也造成神经毒性糖皮质激素作用的水平（Rajan V等（1996))。还已表明，抑制 脑中的11 β -HSD-1可能导致减少焦虑（Tronche F等（1999))。因此，总的来说，假设抑制 人脑中的11 β -HSD-1会防止皮质酮再活化为皮质醇并且防御糖皮质激素介导的对神经元 存活和神经元功能其它方面的有害影响，包括认识损害、抑郁和食欲增加。
[0021] 最近的数据表明糖皮质激素靶受体和11 β -HSD-1酶的水平决定对青光眼的感受 性（Stokes，J.等（2000))。经证实摄食生胃酮，11 β-HSD-l的非特异性抑制剂，使正常受 试者的眼内压降低20%。有证据显示ΙΙβ-HSD-l同功酶可调节受类固醇调控的通过NPE 的钠运输，从而影响眼内压（Ι0Ρ)。表明11 β-HSD-l在水溶液生成，而非排水方面有作用， 但是这是否是通过干扰糖皮质激素或盐皮质激素受体或二者的活化目前未知（Rauz S等 (2001 ;2003))。
[0022] 在血浆糖皮质激素长期增加，所称"库欣氏综合征"的患者中例证了大量糖皮质激 素作用。这些患者的血浆糖皮质激素长期增加并且展现出葡萄糖耐量受损、2型糖尿病、向 心性肥胖和骨质疏松。这些患者还具有受损创伤愈合和脆弱皮肤。在库欣氏综合征患者中 施用糖皮质激素受体激动剂（RU38486)逆转了代谢综合征的特征（Neiman LK等（1985))。
[0023] 已经证实糖皮质激素增加了感染危险并延迟了开放性创伤的愈合。用糖皮质激 素治疗的患者在接受手术时并发症的危险增加2-5倍。糖皮质激素通过干扰细胞因子 和生长因子如IGF、TGF-β、EGF、KGF和TOGF的生成或作用而影响创伤愈合（Beer HD等 (2000))。TGF-β通过在巨噬细胞中的TOGF调控逆转大鼠中糖皮质激素诱导的创伤愈合缺 陷（Pierce GF等（1989))。还已证实，糖皮质激素减少了体内大鼠和小鼠皮肤及大鼠和人 成纤维细胞中的胶原合成（Oishi Y等，2002)。
[0024] 糖皮质激素还已牵连在如多囊卵巢综合征、不育症、记忆功能障碍、睡眠障碍、肌 病（Endocrinology. 2011年 1 月；152(1) :93-102. Epub2010年 11 月 24 日· PMID :21106871) 和肌肉萎缩症一样多样的病状中。同样预计靶向对糖皮质激素水平有影响的酶的能力提供 了治疗这些病状的希望：
[0025] 根据专利文献和公司新闻发布，试验了许多化合物在药物发现途径不同阶段的 ΙΙβ-HSD-l 抑制。
[0026] Incyte Corporation的INCB13739已经最大限度上进行到lib期临床试验阶段。 对2型糖尿病的Ila期试验结果（28天安慰剂对照、两步高胰岛素钳研究）显示其安全且 耐受良好，无任何严重副作用和低血糖。
[0027] 虽然这种分子明显提高了肝胰岛素敏感性，但是血糖水平没有明显改善。所述分 子似乎对心血管疾病的危险因子有积极影响，包括LDL、总胆固醇和甘油三酯减少以及HDL 更适度的增加。INCB13739目前正在对葡萄糖水平不受二甲双胍单一疗法控制的T2D患者， 以II b期试验范围的剂量研究INCB13739。
[0028] 在临床前阶段，在猕猴中试验了 Incyte的前导抑制剂INCB13739并且证实抑制 脂肪11 β -HSD-1 (28天内在2型糖尿病患者中，INCB013739,11 β -羟基类固醇脱氢酶1型 (11 β HSD1)的选择性抑制剂提高胰岛素敏感性并且降低血浆胆固醇。
[0029] 因此证据强烈表明为11 β -羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物将在与这种酶表 达相关的许多临床病状的治疗中有用。另外，如果抑制剂为选择性抑制剂这将是可取的，以 免干扰密切相关的酶，例如已知在体内提供保护效应的11 P-HSD-2的功能。
[0030] 发明目的
[0031] 本发明的主要目的是提供为11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物。预计这些 化合物将在以上讨论的11 β -羟基类固醇脱氢酶相关病状的治疗中有用。
[0032] 另一目的是提供含有为11 β -羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物和药学上可接 受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
[0033] 另一目的是提供预防或治疗哺乳动物与11 β -羟基类固醇脱氢酶活性相关的病 状的方法。
[0034] 发明概述
[0035] 本发明提供了式（I)化合物，或其药学上可接受的盐、Ν-氧化物或前药：
[0036]

【权利要求】
1. 一种式（I)化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物或前药： 其中：
R1和Rla各自独立选自H、卤素、OH、N02、CN、SH、NH 2、CF3、OCF3、任选取代的Q-Cu烷基、 任选取代的CfC12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C 2-C12炔基、任选取代的 C2_C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C 3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂 环烷基、任选取代的C 2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的杂芳基、 任选取代的CfC 12烧氧基、任选取代的C2_C12烯氧基、任选取代的C2_C 12块氧基、任选取代 的C2_C1(I杂烧氧基、任选取代的C 3_C12环烧氧基、任选取代的C3_C12环烯氧基、任选取代的 c2-c12杂环烷氧基、任选取代的c2-c12杂环烯氧基、任选取代的c 6-c18芳氧基、任选取代的 CfC18 杂芳氧基、任选取代的 CfC12 烷基氨基、SR2、S03H、S02NR2R 3、S02R2、SONR2R3、SOR 2、COR2、 COOH、COOR2、CONR2R3、NR2COR 3、NR2COOR3、NR2S02R 3、NR2CONR2R3、NR2R 3 和酰基，或相邻碳原子上 的任两个R1可连接形成环状部分，或同一碳上的任两个R1在一起时可形成式=0或=NR 5 的基团，并且所述两个Rla可连接形成双键； Ar为任选取代的Q-Cw杂芳基， A 选自 S、SO、S02、0 和-CRaRb-; B为式_(CRcRd)n-的基团； 其中Ra、Rb、Re和Rd各自独立选自Η、卤素、OH、N0 2、CN、SH、NH2、CF3、0CF3、任选取代的 Q-Cu烷基、任选取代的C2-C1(l杂烷基、任选取代的CfC12卤代烷基、任选取代的C 3-C12环烷 基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的Q-Cw杂芳基、SR 2、S03H、S02NR2R3、S0 2R2、S0NR2R3、 SOR2、COR2、COOH、COOR2、C0NR2R 3、NR2C0R3、NR2C00R3、NR 2S02R3、NR2C0NR2R 3、NR2R3 和酰基， 或同一碳原子上的任两个Ra、Rb、f和Rd在一起时可形成环烷基或下式的取代基：
其中R2和R3各自独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的C2-C 1(l杂烷基、任选取 代的CfC12卤代烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C 6-C18芳基、任选取代的 杂芳基； R4选自0、S和NR5 ; R5选自H、OR6、任选取代的Q-Cu烷基、任选取代的Q-Cu卤代烷基、任选取代的C 2-C12 烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的CfC12烷氧基、任选取代的卤代烷氧基、任 选取代的C 2-C1(l杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C 3-C12环烯基、任选取代的 C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C 6-C18芳基和任选取代的杂 芳基， R6选自H、任选取代的烷基、任选取代的C2-C1(l杂烷基、任选取代的C 3-C12环烷基、 任选取代的C6-C18芳基和任选取代的CfC18杂芳基， 或任两个或更多个Ra、Rb、f和Rd可连接在一起在相邻碳原子之间形成多重键例如双 键或三键，或连接与之相连的碳原子的环状部分； 选择W1和W2以使得一个为N而另一个为（CR%)， 来自羰基碳的键与W1或W2中为N的任何一个连接， D 为 0 或（CR%)， η为选自0、1、2、3和4的整数； a为选自0、1和2、3的整数； b为选自0、1、2、3、4、5、6、7和8的整数， c为选自0、1和2的整数。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中D为（CR%)。
3. 根据权利要求1或3所述的化合物，其中B为CH2。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A为CRaRb。
5. 根据权利要求5所述的化合物，其中Ra和Rb不同。
6. 根据权利要求1所述的化合物，具有下式：
其中Ar、Ra、Rb、R1、Rla、a和b如权利要求1中所定义。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中Ra和Rb其中一个为Η而另一个为任选取代的 烧基。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Ar为下式的基团：
其中V1、V2、V3、V4、V5和V 6各自独立选自N和CR7 ; U 选自 NR8、0、S 和 CR82， 其中每个R7独立选自Η、卤素、OH、N02、CN、SH、NH2、CF 3、OCF3、任选取代的C「C12烷基、 任选取代的CfC12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C 2-C12炔基、任选取代的 c2-c12杂烷基、任选取代的c3-c12环烷基、任选取代的c 3-c12环烯基、任选取代的c2-c12杂 环烷基、任选取代的c 2-c12杂环烯基、任选取代的c6-c18芳基、任选取代的杂芳基、 任选取代的CfC 12烧氧基、任选取代的C2_C12烯氧基、任选取代的C2_C 12块氧基、任选取代 的C2_C1(I杂烧氧基、任选取代的C 3_C12环烧氧基、任选取代的C3_C12环烯氧基、任选取代的 c2-c12杂环烷氧基、任选取代的c2-c12杂环烯氧基、任选取代的c 6-c18芳氧基、任选取代的 杂芳氧基、任选取代的 c「c12 烷基氨基、sr^so^sc^nrY'sc^r^sonrV'sor^cor9、 cooh、coor9、conr9r' nr9cor' nr9coor' nr9so2r' nr9conr9r' NR9R1ci 和酰基； 其中R8选自H、任选取代的Ci-Cu烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C 2-C12炔基、 任选取代的c2-c12杂烷基、任选取代的c3-c12环烷基、任选取代的c 2-c12杂环烷基、任选取代 的 C6-C18 芳基、任选取代的 C「C18 杂芳基、S03H、S02NR9R1Q、S0 2R9、S0NR9R1Q、SOR9、COR 9、C00H、 C00R9 和 C0NR9Rlcl ; 其中R9和R1(l各自独立选自H、任选取代的Q-Cu烷基、任选取代的C2-C 1(l杂烷基、任 选取代的Q-Cu卤代烷基、任选取代的c3-c12环烷基、任选取代的c6-c 18芳基和任选取代的 (^-(:18杂芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Ar选自：

其中R7如权利要求8中所定义； e为选自0、1、2、3和4的整数； f为选自〇、1、2和3的整数；
10. 根据权利要求9所述的化合物，其中R7取代基位于六元环的位置4或5。
11. 根据权利要求8或9所述的化合物，其中R7选自CH3、CH2CH 3、CH2CH2CH3、CH(CH3) 2、 (CH2) 3CH3、Cl、Br、F、I、OH、N02、NH2、CN、S0 3H、OCH3、OCH2CH2CH3、CF 3 和 OCF3。
12. 根据权利要求1所述的化合物，选自：
















或其药学上可接受的盐或前药。
13. -种药物组合物，包括根据权利要求1至12中任一项所述的化合物和药学上可接 受的稀释剂、赋形剂或载体。
14. 一种预防或治疗哺乳动物病状的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求 1至12中任一项所述的化合物。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中可通过抑制11 β -HSD1预防或治疗所述病状。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述病状选自糖尿病、高血糖、低葡萄糖耐量、 高胰岛素血症、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖、腹部肥胖、青光 眼、高血压、动脉粥样硬化及其后遗症、视网膜病、肾病、神经病、骨质疏松、骨关节炎、痴呆、 抑郁、神经退化病、精神疾病、库欣氏病（Cushing' s Disease)、库欣氏综合征（Cushing' s syndrome)、病毒病和炎性疾病。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述病状为糖尿病。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述病状为II型糖尿病。
19. 根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物与佐剂组合施用。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述佐剂选自二肽基肽酶-IV (DP-IV)抑制剂； (b)胰岛素增敏剂；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；（d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；(e) α -葡糖苷酶抑制剂；（f)GLP-l、GLP-l类似物和GLP-1受体激动剂；及其组合。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述胰岛素增敏剂选自⑴PPARi-激动剂， (ii)PPAR-a-激动剂，（iii)PPAR-a/Y-双重激动剂，（iv)双胍及其组合。
22. 根据权利要求1所述的化合物在药剂制备中的用途。
23. 根据权利要求22所述的用途，其中所述药剂用于治疗可通过抑制11 β -HSD1预防 或治疗的病状。
24. 根据权利要求23所述的用途，其中所述病状选自糖尿病、高血糖、低葡萄糖耐量、 高胰岛素血症、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖、腹部肥胖、青光 眼、高血压、动脉粥样硬化及其后遗症、视网膜病、肾病、神经病、骨质疏松、骨关节炎、痴呆、 抑郁、神经退化病、精神疾病、库欣氏病、库欣氏综合征、病毒病和炎性疾病。
25. 根据权利要求24所述的用途，其中所述病状为糖尿病。
26. 根据权利要求25所述的用途，其中所述病状为II型糖尿病。
27. 根据权利要求25或26所述的用途，其中所述药剂含有佐剂。
28. 根据权利要求27所述的用途，其中所述佐剂选自二肽基肽酶-IV (DP-IV)抑制剂； (b)胰岛素增敏剂；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；（d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；(e) a -葡糖苷酶抑制剂；（f)GLP-l、GLP-l类似物和GLP-1受体激动剂；及其组合。
29. 根据权利要求28所述的用途，其中所述胰岛素增敏剂选自⑴PPARi-激动剂， 出)？?六1?-〇-激动剂，出1)--六1?-〇/^-双重激动剂，以）双胍及其组合。
30.根据权利要求1所述的化合物，大体上与上文根据任何实例描述的相同。
【文档编号】C07D471/04GK104125956SQ201280070441
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2012年12月21日 优先权日:2011年12月22日
【发明者】J·M·R·劳, U·万卡特斯哈姆, J·乔治, G·费尔南德, S·R·多帕拉普迪, G·R·马达范, N·阿鲁穆加姆, M·安萨里, K·马鲁伽维尔, J·普拉地, S·阿拉乌狄恩, K·维杰拉玛林伽, H·S·普拉萨德, A·M·拉杰, S·纳纳维尔, R·寇塔马莱, N·M·P·S·巴布, B·Y·肯池勾达 申请人:康内克斯生命科学私人有限公司