专利名称：一种法罗培南的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种法罗培南的制备方法。
背景技术：
法罗培南(Faropenem)，化学名为(5R，6S ) _6_[ (IR)-羟乙基]_2_[ (2R)-四氢呋喃]青霉烯-3-羧酸单钠盐，由日本Suntory公司于1997年首次开发上市。该药是一种非典型的β_内酰胺青霉烯类抗生素，具有很强的抗菌活性，特别对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等革兰阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显高于现有的头孢菌素，抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌素相似，对各种内酰胺酶稳定。各种临床研究表明，该药具有临床效果好，安全性高，肾毒性及神经毒性小的优点。其结构式如下
权利要求
1.一种法罗培南的制备方法，包括以下步骤 (1)(3R，4R) -3- [ (R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]_4_ [ (R)-乙酰氧基]氮杂环丁 _2_酮与R_(+)_硫代四氢呋喃-2-甲酸在卤化锌的催化下进行缩合，得(3R，4R)-3-[(R)-l-ST基二甲基硅氧乙基]-4-[ (R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁 -2-酮，即中间体I ; (2)将中间体I在碱的催化下与叔丁氧基乙二酰氯进行酰化反应，得(3R，4R)-1-叔丁氧基乙二酰基-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)_四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁 -2-酮，即中间体2; (3)将中间体2在亚磷酸三乙酯的作用下环合，得(516幻-6-
-2-[(R)_四氢呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸异丁酯，即中间体3 ； (4)中间体3在三氟乙酸的作用下同时脱去羟基和羧基保护基，用碱中和后得法罗培南。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中的卤化锌为氯化锌或溴化锌。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所用的碱为三乙胺或吡啶。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中加入对苯二酚作为助催化剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中所用的碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其主要由以下步骤组成 (1)(3R，4R) -3- [ (R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]_4_ [ (R)-乙酰氧基]氮杂环丁 _2_酮与R_(+)_硫代四氢呋喃-2-甲酸在氯化锌的催化下进行缩合，得(3R，4R)-3-[(R) -1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[ (R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁 -2-酮，即中间体I ; (2)中间体I在三乙胺的催化下与叔丁氧基乙二酰氯进行酰化反应，得(3R，4R)-1-叔丁氧基乙二酰基-3- [(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4- [ (R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁 -2-酮，即中间体2; (3)将中间体2在亚磷酸三乙酯和对苯二酚的作用下环合，得(5R，6S)-6-[(R)_1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-[(R)_四氢呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸异丁酯，即中间体3 ； (4)中间体3在三氟乙酸的作用下同时脱去羟基和羧基保护基，用碳酸氢钠中和后得法罗培南。
全文摘要
一种法罗培南的制备方法。本发明公开了通过一步脱除羟基和羧基保护基来制备法罗培南的方法，其包括以下步骤(1)(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮与R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸在卤化锌的催化下进行缩合，得中间体1；(2)将中间体1在碱的催化下与叔丁氧基乙二酰氯进行酰化反应，得中间体2；(3)将中间体2在亚磷酸三乙酯的作用下环合，中间体3；(4)中间体3在三氟乙酸的作用下同时脱去羟基和羧基保护基，用碱中和后得法罗培南。本发明的制备方法可以一步脱除羟基和羧基上的保护基，缩短了生产周期，脱保护试剂成本低、毒性小，不会造成重金属残余，并且具有更高的反应收率，非常适合原料药品的工业生产。
文档编号C07D499/893GK103059046SQ20131003163
公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月28日 优先权日2013年1月28日
发明者朱炜, 陈学文, 刘志, 陆文娟, 陆夕明 申请人:苏州二叶制药有限公司