专利名称：一种福多司坦的合成方法
技术领域：
本发明涉及化学领域，特别是一种福多司坦的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
福多司坦是一种具有新的作用机理的祛痰剂，2001年10月在日本获准由三菱制药株式会社和SSP制药株式会社生产上市。福多司坦具有药效强，副作用小，适应证广，市场潜力大等优点，预计该药将是乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等同类药的更新换代产品。合成福多司坦主要有两种方法,一种米用L-半胱氨酸与齒代丙醇反应,另外一种采用L-半胱氨酸与丙烯醇反应。在美国专利US5047428中，采用L-半胱氨酸与溴代丙醇在氢氧化钠的乙醇水溶液中进行反应，得到福多司坦，然后再用盐酸酸化，除去无机盐后，再用氨水洗脱，收率85%。其反应如下:
权利要求
1.一种福多司坦的合成方法，其特征在于:采用氧化还原体系来催化自由基反应，以L-半胱氨酸为起始原料，将其与适量的纯化水混合，在一定的温度下搅拌溶解，加入丙烯醇，再加入过渡金属或其盐类，在0°C -50°c的温度下逐渐滴加水溶性过氧化物，保温一段时间，过滤除去不溶物，滤液减压回收掉未反应完的溶剂及适量的水，回收毕，加入乙醇析晶；得到的固体再用纯化水二次结晶，烘干即为成品福多司坦(I)。
2.如权利要求1所述的一种福多司坦的合成方法，其特征在于:以L-半胱氨酸为起始原料，将其与重量比为11倍的纯化水混合，在25°C温度下搅拌溶解，加入丙烯醇，再加入过渡金属或过渡金属盐类，加毕，在0-50°C的温度下缓慢滴加水溶性过氧化物，滴加毕，在0-500C的温度下保温0-2小时，保温毕，升温至70°C，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比10-30倍的无水乙醇，当冷却至0-30°C，再搅拌I小时,甩滤,滤饼烘干,再加0.5-3倍重量比的纯化水重结晶，升温 至回流，保温30分钟，然后边冷却，边缓慢滴加5-15倍重量比90%酒精，当冷却至0-30°C后，再搅拌I小时，甩滤，滤饼烘干，即得福多司坦成品。
3.根据权利要求1所述的福多司坦的合成方法，其特征在于:所述的过渡金属为铁、铝、锌、铜、锰、镍、钛、铑，优选单质铁；所用的过渡金属盐为氯化亚铁、溴化亚铁、硫酸亚铁、氯化亚铜,优选为氯化亚铁。
4.如权利要求1所述的福多司坦的合成方法，其特征在于:所述的水溶性过氧化物为过氧化氢、氢过氧化物H-0-0-R，其中R代表4个碳以下的烷基。
5.如权利要求4所述的福多司坦的合成方法，其特征在于:所述的氢过氧化物为叔丁基过氧化氢，优选为过氧化氢。
6.如权利要求1所述的福多司坦的合成方法，其特征在于:所述的丙烯醇与L-半胱氨酸摩尔比为1.04:1-3:1,过氧化氢有效成分与L-半胱氨酸质量比为0.001:1-0.1:1,过渡金属与L-半胱氨酸重量比为0.001:1-0.2:1，过渡金属盐与L-半胱氨基酸重量比为.0.00001:1-0.1:1。
全文摘要
本发明主要公开了一种福多司坦的合成方法，采用氧化还原体系来催化自由基反应，以L-半胱氨酸为起始原料，将其与适量的纯化水混合，在一定的温度下搅拌溶解，加入丙烯醇，再加入过渡金属或其盐类，在0℃-50℃的温度下逐渐滴加水溶性过氧化物，保温一段时间，过滤除去不溶物，滤液减压回收掉未反应完的溶剂及适量的水。回收毕，加入乙醇析晶。得到的固体再用纯化水二次结晶，烘干即为成品福多司坦(I)。本发明的合成方法条件温和，产品收率高(≥90%)，含量高(≥99%)，低无机盐残渣(≤0.01%)，是一条很有竞争力的合成路线。
文档编号C07C319/18GK103113273SQ20131004018
公开日2013年5月22日 申请日期2013年2月1日 优先权日2013年2月1日
发明者蒋狄锋, 刘聪, 陆乐, 姚礼高, 侯仲轲, 邱家军 申请人:浙江国邦药业有限公司