一种制备高纯度比阿培南的方法
【专利摘要】本发明涉及一种高纯度比阿培南的制备方法【技术领域】。本发明的比阿培南制备方法是以式Ⅰ所示化合物为原料，在缓冲溶液或缓冲溶液的有机溶剂中，以锌粉为还原剂，进行还原反应，脱除保护基。与上述公开的现有技术相比，本发明的比阿培南制备方法，以廉价锌粉为还原催化剂，脱除保护基，操作简单，不需要高压设备，不需要树脂纯化，所得产品纯度高，适合工业化生产。
【专利说明】一种制备高纯度比阿培南的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种高纯度比阿培南的制备方法【技术领域】。
【背景技术】
[0002]比阿培南(Biapenem)是由日本Lederle公司和美国氰氨公司开发的注射用碳青霉素烯类抗生素，已于2002年3月在日本批准上市。本品最显著的特点是在2-位S上具有双环三唑的I β -甲基碳青霉烯。构效关系研究表明，其侧链季铵阳离子中心的存在是影响外膜渗透性的关键，使得本品抑制绿脓杆菌和厌氧菌的活性比亚胺培南(Imipenem)强2~4倍，抑制耐药绿脓杆菌活性比美罗培南(Meropenem)强4~8倍,对不动杆菌、厌氧菌等比头孢他定有效。
[0003]目前，比阿培南的合成方法均为以具有通式I的化合物为原料，脱除保护基而获得，主要有以下5种:
[0004]1.专利 CNlOl 12 1716 和文献 J.0.C.，1998，63:8145-8149 报道了以锌粉为催化剂，
在PH为5.6的磷酸盐缓冲液中脱除保护基，后处理需经过吸附树脂纯化得到产品，其中大量的洗脱液需浓缩冻干，而产品在溶液中易降解，很难大批量生产。
[0005]2.文献 Journal of antibiotics, 1993，46 (12): 1866-1882 报道了以 Pd (OH) 2 为催化剂，在磷酸盐缓冲液中脱除保护基，后经离子交换树脂DoWex-50-X4纯化、浓缩、冻干后得到产品，收率只有24%。
[0006]3.专利CN1927867 ；EP0480100报道了在缓冲溶液或缓冲溶液和有机溶剂的混和液中，以昂贵的含钯或钼的化合物为催化剂，与氢气进行氢化反应，脱除保护基，然后从反应产物中收集产品，收率均不高于60%，而且昂贵的催化剂导致成本较高。
[0007]4.专利CN19995040报道了在两相体系中，以昂贵的钼为催化剂，氢化脱除保护基，然后从水相中收集产品，收率只有60%。
[0008]5.专利CNlO 1805359报道了以镍为催化剂，在缓冲溶液或缓冲溶液和有机溶剂的混和液中，与氢气进行氢化反应，脱除保护基，收率75%
[0009]以上专利和文献主要存在以下缺点:1、使用昂贵的含钯或钼的化合物为催化剂，且收率不高，导致成本较高。2、脱除保护基，后处理需经过吸附树脂纯化得到产品，不利于大生产。3、氢化脱除保护基，对设备要求高，安全要求高。
【发明内容】
[0010]本发明目的就是解决现有技术中的上述缺陷，提供一种新的比阿培南制备方法。
[0011]为达上述目的，本发明采取的技术方案如下:
[0012]比阿培南制备方法，该方法是以式I所示化合物为原料，在缓冲溶液或缓冲溶液的有机溶剂中，以锌粉为还原剂，进行还原反应，脱除保护基:
[0013]
【权利要求】
1.比阿培南制备方法，该方法是以式I所示化合物为原料，在缓冲溶液或缓冲溶液的有机溶剂中，以锌粉为还原剂，进行还原反应，脱除保护基:
2.如权利要求1所述的比阿培南制备方法，其特征在于:反应温度为5°C-40°C。
3.如权利要求2所述的比阿培南制备方法，其特征在于:反应温度为5°C-30°C。
4.如权利要求1所述的比阿培南制备方法，其特征在于:所说的缓冲溶液为N-甲基吗啉/乙酸缓冲液、N-甲基吗啉/盐酸缓冲液、N-甲基吗啉/磺酸缓冲液、醋酸镁缓冲液、醋酸锌缓冲液、醋酸铵缓冲液、醋酸钾缓冲液、氯化镁缓冲液或氯化铵缓冲液。
5.如权利要求4所述的比阿培南制备方法，其特征在于:缓冲溶液为N-甲基吗啉/乙酸缓冲液、醋酸镁缓冲液或醋酸锌缓冲液。
6.如权利要求1所述的比阿培南制备方法，其特征在于:所说的缓冲溶液PH值在3.0_7.0 .
7.如权利要求6所述的比阿培南制备方法，其特征在于:所说的缓冲溶液PH值在4.5~6.0.
8.如权利要求1所述的比阿培南制备方法，其特征在于:缓冲溶液的摩尔浓度为0.5_5mol/L.
9.如权利要求1所述的比阿培南制备方法，其特征在于:锌粉的重量用量通常为通式I化合物的重量的3-15倍。
10.如权利要求1所述的比阿培南制备方法，其特征在于:锌粉的重量用量通常为通式I化合物的重量的5-10倍。
【文档编号】C07D519/06GK103965220SQ201310041070
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年2月1日 优先权日:2013年2月1日
【发明者】益兵, 王哲烽, 王圣利, 刘启皓, 欧阳群香, 时惠麟 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院