专利名称：一种盐酸氨溴索化合物的合成方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体地说，涉及一种盐酸氨溴索化合物的合成方法。
背景技术：
盐酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)又称盐酸溴环己胺醇，化学名为反式-4-[(2-氨基3.5-二溴苄基)氨基]环已醇盐酸盐，结构式如下，是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂。该药于20世纪80年代初在德国上市，随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各种急慢性呼吸道疾病的祛痰治疗，其疗效肯定，不良反应小，近几年在我国主要城市的重点医院用药排名
中一直居前。
权利要求
1.一种盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤: 1)以式(I)化合物为起始原料，DMAP和4-二甲氨基环己醇为催化剂，在无水乙醇和氢氧化钾存在的条件下与对氨基环已醇反应得到中间体；
2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤O为:在反应瓶中加入对氨基环已醇和无水乙醇，搅拌溶解，溶清以后依次加入氢氧化钾、DMAP和4- 二甲氨基环己醇，控制温度60°C 75V分批加入式(I)化合物，继续控制温度60°C 75°C反应I 3小时，反应结束后，控制温度45°C 55°C减压蒸出无水甲醇，将浓缩料液降温，析出晶体，养晶I 3小时，抽滤，干燥，得氨溴索中间体。
3.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的对氨基环已醇和无水乙醇的质量体积比为1:15 22g/ml,优选1:17 19g/ml,更优选l:18g/ml ； 所述的对氨基环已醇与氢氧化钾的质量比为1:1.5 1.7，优选1:1.65 ； 所述的对氨基环已醇与DMAP的质量比为1:0.005 0.015，优选1:0.0l ； 所述的对氨基环已醇与4-二甲氨基环己醇的质量比为1:0.1 0.15，优选1:0.12 ； 所述的对氨基环已醇与式(I)化合物的质量比为1:2 6，优选1:4。
4.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的降温为控制时间在I 2小时、优选1.5小时内降温至5°C 10°C。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤2)为:在反应瓶中加入乙醇、水、浓盐酸和冰醋酸，控制温度45°C 50°C加入氨溴索中间体，搅拌反应I 4小时；然后降温至20 30°C，加入水，析出晶体；再降温至(TC 5°C，养晶2 4小时，抽滤、干燥，得盐酸氨溴索。
6.根据权利要求5所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的中间体与浓盐酸的质量体积比为1:1 3g/ml。
7.根据权利要求5所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的中间体与浓盐酸的质量体积比为1:1.64g/ml。
8.根据权利要求5所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的乙醇、水、浓盐酸和冰醋酸的体积比为6.4:2.6:2.36:1。
9.根据权利要求5所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的搅拌反应为搅拌反应2.5小时；所述的降温为降温至25°C ;所述的养晶为养晶3小时。
10.根据权利要求5所述的盐酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，降温后加入水的体积与中间体的质量比为3 4:1，优选3.33:1。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸氨溴索化合物的合成方法，包括如下步骤1)以式(I)化合物为起始原料，DMAP和4-二甲氨基环己醇为催化剂，在无水甲醇和无水碳酸钾存在的条件下与对氨基环已醇反应得到中间体；2)在溶剂乙醇、水和冰醋酸存在的条件下，将中间体与浓盐酸反应生成盐酸氨溴索。本发明采用双乙酰氨基对起始原料活性氮原子进行完全保护，杜绝了苯环2位氨基副反应的发生，克服了现有技术缩合副反应多、产率低、催化剂成本高、工艺条件苛刻等难题，形成了反应路线短、条件温和、污染小的新工艺；收率高于67%；杂质种类和含量明显降低，已知的5个杂质只含有一个，产品纯度达99.9%以上。式(I)
文档编号C07C233/91GK103073439SQ20131004546
公开日2013年5月1日 申请日期2013年2月5日 优先权日2013年2月5日
发明者李明华, 刘新泉, 刘明霞, 王平 申请人:山东罗欣药业股份有限公司