一种高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一种式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途。该化合物具有细菌群体感应调节作用，可以用于细菌感染所致相关疾病的预防和/或治疗。
【专利说明】一种高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工领域，具体涉及新型群体感应调节剂的设计合成及医药用途。
【背景技术】
[0002]细菌之间信息交流使用的是一种小的、自我产生的信号分子，称为自我诱导物(auto inducers简称AIs)。在菌群的生长过程中，这些自我诱导物不断产生并被分泌到周围的环境中，当信号分子的浓度达到一定阈值时，就会启动菌体中相关基因的表达以适应环境的变化，这一调控系统被称为细菌的群体感应(Quorom Sensing)信号系统,简称QS系统。QS使单细胞的细菌能模仿多细胞生物体，进行一些它们作为单细胞个体所做不到的行为。
[0003]1970年，Nealson等在海洋费氏弧菌(V.fischeri)中首次发现群体感应，当菌体达到较高的群体密度时，该细菌会产生生物发光。深入研究在V.fischeri中，由LuxI蛋白合成的N-乙酰基高 丝氨酸内酯(acyl homoserine lactones, AHL)通过与转录活化因子IuxR作用而激活V.fischeri的Iux操纵子。类似的调节系统在许多革兰阴性或阳性菌中都被发现。其作用机制均表现为当细菌在群体密度较低时，自身诱导素合酶基因产生一个基础水平表达，引起少量的自身诱导信号产生，这些信号在细胞外扩散并且立即在周围环境中被稀释。而当细菌群体密度不断上升，浓度达到阈值时，它们就会渗入到细胞内与转录调节蛋白结合，形成转录调节蛋白信号分子聚合物，此聚合物能够结合到染色体信号分子的某个特定的DNA序列上，使信号分子合成基因在内的靶基因得到表达，同时产生更多的信号分子。细菌之间这种信息的交流传导虽然早已被提出来，但系统的研究主要集中在近十年，如今这种效应已被证实存在于多种细菌之中。例如紫色杆菌(chromobacteriumviolaceum)和费氏弧菌就有相同机制，能产生C6-HSL作为自诱导分子，其受体蛋白为CviR0
[0004]细菌群体感应使得细菌在群体范围内调控一些相关基因的表达，如抗生素产生的调控、生物发光、固氮基因调控、Ti质粒的接合转移、毒性基因的表达、色素产生、细菌的群游和生物被膜的形成等。20世纪70年代末，科学家发现通过天然的或者人工合成的群体感应调节剂(包括激动剂或抑制剂)可以干扰信号系统的传导，调节细菌不良基因的表达。
[0005]群体感应调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能，因此被视为抗菌药发展的新方向，其中群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药，提高致病细菌对抗生素的敏感性，治疗包括并不限于因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病，包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病。特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
[0006]本发明的目的在于合成新型群体感应调节剂，以用于革兰氏阴性菌所致疾病，特别是耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
【发明内容】
[0007]本发明的第一方面提供式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构
体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
[0008]
【权利要求】
1.式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
2.权利要求1所述的式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R为C1-9直链或支链烷基、苯基，所述的烷基或苯基任选被选自以下的取代基单取代或多取代:苯基、C1-5直链或支链烷基、被卤素单取代或多取代的C1-5直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、C1-5烷氧基、被卤素单取代或多取代的C1-5烷氧基； 优选地，所述的式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R为C1-9直链或支链烷基、苯基，所述的烷基或苯基任选被选自以下的取代基单取代或多取代:苯基、C1-4直链或支链烷基、被卤素单取代或多取代的C1-4直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、C1-4烷氧基、被卤素单取代或多取代的C1-4烷氧基； 进一步优选地，所述的式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、己基、庚烷基、羊烷基、壬烷基、苯基、氣代苯基、漠代苯基、氣代苯基、硝基苯基、氰基苯基、甲基苯基、乙基苯基、苯甲基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、卤代甲基苯基。
3.权利要求1所述的式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自: (S) -N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺(化合物I); (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丁酰胺(化合物2)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)戊酰胺(化合物3)； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)己酰胺(化合物4); (S) -N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)庚酰胺(化合物5)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)辛酰胺(化合物6)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)壬酰胺(化合物7)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)癸酰胺(化合物8)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物9)；(S)-4-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物10)；(S)-4-乙基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物
11);(S) -4-溴-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物12); (S)-4-丙基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物
13)； (S)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物14);(S)-4-(氯甲基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物 15)； (S)-4-(叔丁基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物 16)； (S)-4-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物17); (S)-4-氰基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物18)； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯乙酰胺(化合物19)； (S)-3-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物20)； (S)-4-甲氧基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物21)； (S)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物22); (S)-3-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物23); (S)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物24); (S) -2-乙氧基-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物25)； (S) -4-硝基-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物26)； (S)-2-三氟甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物 27)； (S)-2-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物28); (D)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物29)。
4.权利要求1所述的式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自: (S) -N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺(化合物I); (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丁酰胺(化合物2)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)戊酰胺(化合物3)； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)己酰胺(化合物4); (S) -N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)庚酰胺(化合物5)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)辛酰胺(化合物6)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物9)； (S) -4-溴-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物12); (S)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物14); (S)-4-(叔丁基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物 16)； (S)-4-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物17); (S)-3-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物20)； (S)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物22); (S)-3-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物23); (S)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物24); (S)-2-三氟甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物 27)； (S)-2-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物28)。
5.权利要求1所述的所述的式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自: (S) -4-溴-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物12); (S)-4-(氯甲基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物 15)。
6.一种制备权利要求1-5任一项所述的式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物的方法，包括以下步骤:将式3所示的中间体与RCOCl所示的酰氯反应，制成式I所示高丝氨酸内酯类衍生物，
7.—种药物组合物，其中包含权利要求1-5任一项所述的式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂； 优选地，所述的药物组合物中还可以含有一种或多种抗生素。
8.权利要求7所述的药物组合物或权利要求1-5任意项所述的式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物在用于制备作为细菌群体感应调节剂的药物中的用途， 或，在用于制备预防和/或治疗由细菌感染所引起的疾病的药物中的用途； 或，作为研究细菌群体感应调节的工具药中的用途； 优选地，所述的细菌群体感应调节剂是细菌群体感应激动剂或细菌群体感应抑制剂； 优选地，所述的由细菌群体感应所引起的疾病包括并不限于因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病(包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病，特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗)。
9.权利要求4所述的式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物在用于制备作为细菌群体感应抑制剂的药物中的用途。
10.权利要求5所述的式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物在用于制备作为细菌群体感应激动剂的药物中的用途。
【文档编号】C07D307/33GK103980233SQ201310049962
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2013年2月8日 优先权日:2013年2月8日
【发明者】李松, 肖军海, 赵明明, 钟武, 王莉莉, 郑志兵, 谢云德, 李行舟, 赵国明, 周辛波, 王晓奎, 陈伟 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所