专利名称：一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
技术领域：
本发明涉及拉帕替尼的合成方法。
背景技术：
二对甲苯磺酸拉帕替尼(Iapatinib)，学名为N-(3_氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐，是新一类的靶向HER2的治疗药物，2007年3月美国批准上市，用于治疗那些HER2过表达的晚期乳腺癌病人，拉帕替尼的特殊性在于已经接受过其他化疗药物治疗的病患并不会对其产生交叉抗药性，以及可以有效的减缓乳癌的疾病进展。目前还有许多其他临床实验正在进行以研究拉帕替尼对于其他癌症的治疗效果。拉帕替尼分子结构式如下:
权利要求
1.一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法，其特征是它包括如下步骤: 步骤1.氮气保护下，将2-糠醛缩二乙醇和干燥的十倍量乙二醇二甲醚或四氢呋喃溶剂降温至_40°C，将正丁基锂的四氢呋喃溶液滴加至反应体系中，维持-4(T-50°C搅拌2.5^3h ;滴加三异丙基硼酸酯，然后在-60°C搅拌Ih后，让体系自然升温至室温，缓慢滴加冰醋酸，搅拌30min，再滴加适量水；向其中加入溶剂甲醇或乙醇和三乙胺，然后加入N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺和10%钯碳，将反应体系升温至回流温度，反应14h，将反应混合物温度降至室温后过滤，滤饼用乙二醇二甲醚或四氢呋喃溶剂洗涤，合并滤液，浓缩，其中:所述的2-乙缩糠醛与N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的物质的量比为2.0:广4.0:1，所述的正丁基锂与N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的物质的量比为2.0:广3.0:1，所述的三异丙基硼酸酯与N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹 唑啉胺的物质的量比为1.0: Γ2.0:1,所述的三乙胺与N-[3-氯-4-[ (3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的物质的量比为1.0: f 2.0:1，所述的10%钯碳与N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的质量比为0.1:Γθ.2:1 ；步骤2.加入三乙胺和2-(甲磺酰基)乙胺的甲醇或乙醇溶液，然后室温搅拌lh，再加入还原剂，室温搅拌1.5h，所述的2-(甲磺酰基)乙胺与N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的物质的量比为1.0:广2.0:1 ;所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或硼氢化钾； 步骤3.在步骤2得到的反应混合物中，冰浴冷却下，滴加5N氢氧化钠水溶液，然后室温搅拌15min，静置分层，分出有机相，向有机相中滴加对甲苯磺酸的乙二醇二甲醚或四氢呋喃溶液，对甲苯磺酸与N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的物质的量比为5.0:1飞.0:1，搅拌40min后，将固体过滤，用乙二醇二甲醚或四氢呋喃洗涤滤饼，然后重结晶，真空干燥，得到二对甲苯磺酸拉帕替尼。
全文摘要
本发明涉及一种合成二对甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib)的方法。本方法以2-糠醛缩二乙醇、N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺等为原料经过三步反应制备得到拉帕替尼。本方法一锅反应，操作简单，反应转化率高达70%，纯度达98%。涉及溶剂毒性小、回收利用率高，三废少。涉及到的中间体粗品纯度好，无需后处理和纯化直接用于后面的反应，适合工业放大生产。
文档编号C07D405/04GK103159747SQ20131005966
公开日2013年6月19日 申请日期2013年2月26日 优先权日2013年2月26日
发明者庄韦, 岳邦毅, 陈强 申请人:常州鸿创高分子科技有限公司