专利名称：一种对映-贝壳杉烷二萜化合物及其药物组合物和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域,具体涉及一种从三叶香茶菜Isodon ternifolius中提取分离得到的一个对映-贝壳杉烧二職化合物longikaurin A,以其为活性成分的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是在制备抗肝癌或抗鼻咽癌的药物中的应用。
背景技术：
肝癌是全球第五常见的癌症，占所有癌症的5.6%，全球每年的新病症约为564000例。肝癌亦是我国癌症中的第二号杀手，全球50%以上的肝癌发生在我国，而死亡人数约占全世界肝癌死亡人数的45%。慢性乙、丙型肝炎病毒是最主要的病因(约80%)，其次是酒精、药物、摄食含有黄曲毒素的食物等(刘允怡，临床外科杂志，2007，15(1):2-7.)。肝癌的治疗包括外科手术治疗、放射治疗和药物化疗。由于肝癌对放射治疗敏感性差，而常规化疗药物(如阿霉素、氟尿嘧啶、顺钼、α -干扰素等)的治疗不仅毒副作用严重，而且通常也不能明显缓解疾病或延长生命，目前肝癌的治疗仍以手术切除为主。因此，肝癌的治疗成为我国医务工作者迫切需要攻克的难题。由于肝癌的发生、发展与转移可能与多种分子靶点相关，因此，作用于多个分子靶点的抗肿瘤药物或联合用药，用于肝癌的治疗可能具有更好的疗效，也可能是未来肝癌治疗药物的研发方向之一(田学禄，中国药业，2009，18(24):64-66.)。鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是指鼻咽腔表面的上皮或鼻咽隐窝上皮发生的上皮性恶性肿瘤。其病因和发病机理尚未明确，多与EB病毒、环境、地域、饮食等因素有关。目前鼻咽癌治疗多以放疗和化疗为主，辅以手术和其他疗法。放射治疗在过去很长一段时间都是鼻咽癌的标准治疗手段，但单纯放射治疗鼻咽癌的5年生存率仅50%左右，而晚期鼻咽癌(II1、IV)的5年生存率更低，约10°/Γ40%，治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移。因此，研究如何改善鼻咽癌患者的治疗效果变得非常必要和有意义。因鼻咽癌是对化疗相对敏感的肿瘤，寻找有效的耐受性好的化疗药物以及放化疗的结合方式是近年来的研究热点(张力.临床肿瘤学杂志，2008，13(3):193-196.)。中医药治疗鼻咽癌的机制包括诱导癌细胞凋亡、抑制细胞增殖、诱导癌细胞分化和调节细胞内信号转导等，诱导细胞凋亡仍是大多数中药抗鼻咽癌的共同途径(景艳，等.实用医学杂志，2010，26(9):1487-1489.)。天然植物是发现具有抗肿瘤活性的先导药物分子的巨大宝库。从天然植物中寻找高效、低毒的抗肿瘤新药，是肿瘤治疗研究领域中的研究重点，也是到目前为止抗肿瘤药物的重要来源。据统计，从1981年到2010年的近30年开发并用于临床的抗肿瘤药物中有约79%的药物是来源于天然药物或是与其相关的衍生物(David J.Newman, et al.，J.Nat.Prod.2012，75:311-335)。二萜类化合物的抗肿瘤活性一直以来备受天然药物研究者的关注。其中以紫杉醇及其衍生物对耐药的乳腺癌和卵巢癌的疗效为典型代表。另外如:冬凌草甲素、毛萼乙素等二萜化合物也已被证实具有体外抗肿瘤的作用。
Longikaurin A主要分布在香茶菜属植物中(如三叶香茶菜Isodon ternifolius、毛果香茶菜 Isodon trichocarpa、冬凌草 Isodon rubescens、腺叶香茶菜 Isodonadenolomus等)。最早由Tetsuro Fujita从香茶菜属植物长管香茶菜中分离得到(Fujita, T., et al., Chemical Communications.1980，(5):205-207)。体外抗肿瘤实验表明:1ngikaurinA对大白鼠乳房癌细胞有抑制作用，浓度为I μ g/mL时的抑制率74%;与冬凌草甲素相比，longikaurin A在较低浓度下能够诱导多发性骨髓瘤细胞H929发生细胞凋亡(赵姗，等.中国实验血液学杂志，2011，20(3):611-615)。对急性早幼粒细胞白血病细胞系NB4细胞、人骨髓神经母细胞瘤细胞株SHSY5Y细胞、人前列腺癌PC3细胞有抑制作用，其IC50值分别为12.43、5.02和48.59 μ M (Gao, X.-Μ.，etal.，Planta Medica.2011，77:169-174.);对金黄色葡萄球显示抗菌作用，MIC值为12.5 μ g/mL,对大肠杆菌的抑菌 MIC 值> 200 μ g/mL (Fujita, T., et al, Chemical Communications.1980, (5): 205-207.);具有止痛作用(Fujita, Ε.，et al., Jpn.Kokai TokkyoKoho, 1992，JP04288014A19921013)。另外，姜勇等人于2011年申请了名为“一种制备长栲利素 A 的方法”的专利(Jiang, Y.，et al., Faming Zhuanli Shenqing.2011, CN102050827A20110511.)。迄今为止，未见对映-贝壳杉烷二萜化合物1ngikaurinA抗肝癌和抗鼻咽癌活性的文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的化合物longikaurin A，提供所述二職类化合物longikaurin A制备抗肿瘤药物中的应用，以及包括有效治疗量作为活性成分的化合物1ngikaurinA和药学上可接受的载体的抗肿瘤药物组合物。本发明的上述目的是通过下述的技术方案加以实现的:结构式(I)所示的对映-贝壳杉烧二職类化合物1ngikaurinA,
权利要求
1.结构式(`)所示的对映-贝壳杉烧二職类化合物longikaurinA,
2.根据权利要求1所述的二職类化合物longikaurinΑ,其特征在于它是从三叶香茶菜Isodon ternifolius中分离得到的,或从香茶菜属其他植物中分离得到。
3.权利要求1或2所述的二職类化合物1ngikaurinA在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肝癌或鼻咽癌。
5.权利要求1或2所述的二職类化合物1ngikaurinA在制备抗肝癌药物中的应用。
6.权利要求1或2所述的二萜类化合物1ngikaurinA在制备抗鼻咽癌药物中的应用。
7.抗肿瘤药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物1ngikaurinA和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述的肿瘤为肝癌和鼻咽癌。
全文摘要
本发明属于医药领域，涉及一种从三叶香茶菜Isodon ternifolius中提取分离得到的结构式(I)所示的对映-贝壳杉烷二萜类化合物longikaurin A及其药物组合物和应用。本发明的化合物经体外抗肿瘤活性筛选表明longikaurinA对肝癌的实验细胞株(SMMC-7721和HepG2)和鼻咽癌的实验细胞株(CNE1和CNE2)均表现出较强抑制活性。本发明涉及的化合物longikaurin A可单独应用于抗肝癌药物和抗鼻咽癌药物的制备，也可与其他药物辅料组成抗肝癌和抗鼻咽癌药物的多种制剂类型以及药物组合物。
文档编号C07D493/10GK103145726SQ20131006010
公开日2013年6月12日 申请日期2013年2月26日 优先权日2013年2月26日
发明者邹娟, 廖奕佶, 白海燕, 杜际科, 普建新, 谢丹, 曾木圣, 孙汉董 申请人:中国科学院昆明植物研究所