维拉佐酮及其盐酸盐、中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种维拉佐酮及其盐酸盐的制备方法，具体公开一种如式II所示的5-[4-[4-[(5-取代-3-吲哚)-1-硫代丁基]-哌嗪基]苯并呋喃衍生物及其作为中间体用来制备维拉佐酮及其盐酸盐的方法。本发明总反应路线短，原料廉价易得，各步反应条件温和，总收率高，适合工业化生产。
【专利说明】维拉佐酮及其盐酸盐、中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种维拉佐酮及其盐酸盐、中间体的制备方法，具体涉及一种如式II所示的5-[4-[4-[(5-取代-3-吲哚)-1-硫代丁基]-哌嗪基]苯并呋喃衍生物及其作为中间体用来制备维拉佐酮及其盐酸盐的方法。
【背景技术】
[0002]盐酸维拉佐酮(如下式I所示)，化学名为5- [4- [4- [ (5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基]苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(又称维拉佐酮盐酸盐)，是一种结合了 5-HT再摄取抑制(SSRI)和5-HT1A受体拮抗双重作用的新型抗抑郁药物，具有不影响性功能或导致体重增加的特点。该药是由Trovis Pharma LLC公司研制，于2011年I月21日经FDA批准上市(商品名Viibryd)，用于治疗成人重度抑郁症。
[0003]
【权利要求】
1.如下式II所示的5-[4-[4-[(5-取代-3-吲哚)-1-硫代丁基]-哌嗪基]苯并呋喃衍生物，
2.根据权利要求1所述的式II化合物，其特征在于，R1优选为氯、溴、甲酰胺基或氰基，R优选为甲氧基、乙氧基或氨基。
3.权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，以5取代吲哚衍生物V为起始原料，经与丁烯酮在有机溶剂中进行Michael加成反应得5_(3_氧代丁基)吲哚衍生物III，然后III再在有机溶剂中与(5-哌嗪基)苯并呋喃衍生物IV和S进行Willgerodt-Kindler反应即得式II,具体反应式如下:
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自:甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯 、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的一种或多种，或它们的混合物。
5.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述Willgerodt-Kindler反应中还添加有对甲苯磺酸或三乙胺催化剂。
6.一种维拉佐酮及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，以式II为中间体合成维拉佐酮及其盐酸盐，反应式如下:
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，进一步，维拉佐酮与氯化铵在有机溶剂中反应成盐，即得维拉佐酮盐酸盐。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述脱硫反应是指式II在有机溶剂中与雷尼镍反应。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述氨解是指将化合物溶于有机溶剂中，冰浴冷却，搅拌下再向该反应液中通入氨气进行反应。
10.根据权利要求根据权利要求7、8或9所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自:甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的一种或多种，或它们的 混合物。
【文档编号】C07D405/12GK104016972SQ201310066118
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2013年3月1日 优先权日:2013年3月1日
【发明者】黄金文, 潘俊芳 申请人:上海和臣医药工程有限公司