专利名称：一种1β-甲基碳青霉烯类化合物及其合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种碳青霉烯类化合物及其合成新工艺，属于抗生素药物领域。
背景技术：
碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β -内酰胺类化合物。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β_内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点与青霉素的母核6-ΑΡΑ相比，4位的硫原子被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β_内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。碳青霉烯本身具有良好的抗菌活性，同时也能抑制内酰胺酶，因此，其成为近年来研究的热点。其中亚甲基碳青霉烯被证明对A类和C类的β_内酰胺酶有较好的抑制作用。3-位取代是碳青霉烯类化合物最重要的结构修饰部位，多数品种在3-位具有含硫的侧链及具有不同取代基的吡咯烷环，有些还含有氨基、亚氨基等，典型的药物如硫霉素、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等。4-位引入甲基等取代基可提高对DHP-1的稳定性。2-位通常接有羟基。代表药物美罗培南(meroP enem) 1994年开始上市。2003年被美国药典收录，该药是第一个可以单独给药的4-甲基碳青霉烯类抗生素，其对革兰阴性杆菌体外抗菌作用比亚胺培南(imipenem)与帕尼培南(panipenem)强2_8倍,更优于头孢菌素和青霉素类抗生素。本发明为了克服现有技术的不足，在临床上现已使用的碳青霉烯类化合物的基础上，设计了本发明的系列化合物，并提供了该系列化合物的合成工艺，适用于大量合成。
发明内容
本发明的目的是提供一种如式(I)所示的一种I β -甲基碳青霉烯类化合物及其合成工艺，其合成通式如
图1所示。以简便易得的反式羟脯氨酸和甲基碳青霉母核为原料经过8步反应得到目标化合物，本合成工艺的优点在于:采用Pd催化的偶联反应构建脯氨酸N位芳香环骨架；采用甲磺酰氧基烷基化过程中的构型翻转引入S取代位手性中心；通过控制氢化反应的PH值，合成最终产物。与现有合成工艺相比，本发明的合成方法合成原料容易获得、收率较高、反应条件温和且容易控制、分离纯化方法容易操作，适用于工业上大量制备。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:本发明提供了一种I β -甲基碳青霉烯类化合物，其结构通式如⑴所示，
权利要求
1.一种1β -甲基碳青霉烯类化合物，其特征在于，结构通式如(I)所示:
2.根据权利要求1所述的一种Iβ -甲基碳青霉烯类化合物的合成工艺，其特征在于，其合成通式如图1所示，包括以下步骤: 1)化合物I先用苄基和TIPS分别保护2位羰基和4位羟基，得化合物3； 2)化合物3与芳香溴代物4偶联得到化合物5； 3)化合物5去除硅醚保护后，将4位羟基用甲磺酰基活化，再与硫代乙酸钾反应，构建硫醚，经水解得到关键中间体8 ; 4)化合物8与碳青霉烯母核9在碱的存在下反应生成化合物10； 5)化合物10氢化去除PNB和苄基保护基，得到目标产物11。
3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述的步骤2)中: 所述偶联反应的溶剂可选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷的任意一种； 所述偶联反应的催化剂可选自Pd(dba)Cl2、Pd(PPh3)4> PdCl2(dppf) > Pd(OAc)2的任意一种； 所述偶联反应的碱可选用三乙胺、吡啶、N-二甲胺基吡啶、碳酸钾、碳酸铯的任意一种。
4.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述的步骤3)中: 所述甲磺酰基活化的反应条件为:冰水冷却下滴加甲磺酰氯，控制温度在O 10°C，优选为8°C ； 构建硫醚的反应溶剂为DMF/甲苯按体积比1:1 3:1混合，反应温度为60 800C ;优选为DMF/甲苯体积比为2: 1，反应温度为70°C ； 关键中间体8的纯化工艺通过常规硅胶柱色谱完成，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯按3:1至6:1体积比例混合，优选为石油醚/乙酸乙酯体积比为5: I。
5.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述的步骤5)中: 所述氢化反应的PH值为6.0-7.2，优选为7.0 ； 目标产物11的纯化工艺是是乙醚洗涤后的滤液中加入丙酮溶液，后用乙醇/水或异丙醇/水按体积比1:1 5:1重结晶，优选为乙醇/水体积比3: I。
全文摘要
本发明提供了一种1β-甲基碳青霉烯类化合物及其合成工艺。本发明的系列化合物抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，以简便易得的反式羟脯氨酸和甲基碳青霉母核为原料经过8步反应得到目标化合物，与现有合成工艺相比，本发明的合成方法合成原料容易获得、收率较高、反应条件温和且容易控制、分离纯化方法容易操作，适用于工业上大量制备。
文档编号C07D477/20GK103113373SQ201310075658
公开日2013年5月22日 申请日期2013年3月11日 优先权日2013年3月11日
发明者张彦斌, 齐昱, 周杰, 宋辉 申请人:辽宁天华化工有限责任公司