专利名称：一种从桦木醇经过桦木醛合成桦木酸的方法
技术领域：
本发明涉及以桦木醇为原料合成桦木酸的方法。其特征在于用于制备具有抗肿瘤和抗艾滋病性能的创新药物原料、药物中间体以及功能生物材料的原料。
背景技术：
恶性肿瘤和艾滋病已经成为威胁人类健康的两大重要疾病。在我国，每年新增肿瘤病人170万，因肿瘤而死亡的人数则高达130万，目前治疗肿瘤的主要方法是手术、化疗、放疗。临床用于抗肿瘤的天然药物喜树碱、鬼白毒素和紫杉醇以及它们的一些衍生物等；艾滋病的治疗药物主要有齐多夫定、地拉韦定、利托那韦、奎那韦等，这些药物都存在不良反应大及耐药性等缺点。因此，研究和开发疗效确切、毒副作用低的抗肿瘤和抗艾滋病的药物是人们关注的热点。而从天然产物中提取得到桦木酸及其衍生物具有良好的抗肿瘤和抗艾滋病病毒性能，已被视为最有潜力的新型药物制剂。桦木酸具有抗肿瘤、抗艾滋病病毒、抗炎和体外抗疟疾等多种生物活性。与目前临床应用的抗肿瘤药物相比，桦木酸类化合物作用机制独特，毒性极低，不良反应较小，是一类极具前途的抗肿瘤先导化合物。天然桦木酸主要存在于桦树等植物的皮中，但其在桦树皮中的含量很低(含量为
0.025%)，工业化提取极为困难。市售桦木酸主要由桦木醇为原料合成。桦木醇是桦树皮中含量较高的一种天然化合物(含量为15 30%)，较易得到。由桦木醇合成桦木酸还存在技术上的困难，目前国内还没有规模化生产桦木酸的企业。两家以化学试剂形式销售桦木醇和桦木酸产品的企业，只以克或毫克级包装销售，价格高昂。因此，桦木酸的产业化前景广阔，能够产生极高的经济效益和社会效益。针对桦木酸的市场需求，本发明提供一种以桦木醇为原料，合成桦木酸的方法。发明内容本发明涉及以桦木醇为原料，合成桦木酸的方法。本发明包括:(I)桦木醛的制备(2)桦木醛的氧化(3)桦木酸的纯化三个步骤。在桦木醛的制备步骤中，将桦木醇溶解于30 50倍的芳香烃溶剂中，然后向溶液中加入桦木醇摩尔质量0.5 1.0倍的弱氧化剂，再加入质量30 50倍的低分子量酮，力口热回流，至桦木醇反应完毕。在桦木醛的氧化步骤中，将桦木醛溶于极性溶剂中，用碱将体系调节成弱碱性后加入弱氧化剂，控制体系温度，反应至桦木醛完全反应；过滤除去反应生成的固体，向滤液中加入无机酸调节体系的pH值至2 3，然后将其倒入冰水中，搅匀，加入卤代烷烃萃取，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得桦木酸粗品。在桦木酸的纯化步骤中，将桦木酸粗产品溶于乙酸乙酯，然后向溶液中加入适量石油醚，待有固体析出，搅匀放置，待析出固体不再增加，过滤得桦木酸产品。
具体实施方式
本发明所用的原料:桦木醇为公司自己生产(桦树皮从吉林省临江市购买)，甲苯、丙酮、二氯甲烷、异丙醇铝、氧化银等试剂均为分析醇(天津市化学试剂批发公司)。熔点用X-4熔点仪测定。IR用BiO-RAD FTS135型傅立叶变换红外光谱仪测定，KBr压片。IHNMR用Varian U nity Plus-400核磁共振仪测定，CDC13为溶剂，TMS为内标。实施步骤
(I)桦木醛的合成称取50.0g桦木醇，用IOOOmL甲苯溶解，加入12g异丙醇铝，再加入IOOOmL丙酮，加热回流，TLC检测反应进程，反应结束后减压蒸干溶剂，得棕黄色桦木醛粗品。(2)桦木酸的合成取适量上述桦木醛粗品溶于50mL四氢呋喃中，加入10% KOH水溶液3mL，然后加入1.60g新鲜Ag2O,在40°C下剧烈搅拌反应3h，过滤，向滤液中滴加浓盐酸，调节pH为2-3，然后将混合溶液倾倒入500mL冰水中，二氯甲烷萃取，静置分出水层，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得到桦木酸粗产物。(3)桦木酸的纯化称取100.0g桦木酸粗品，室温下溶于IL乙酸乙酯中，向其中边搅拌边加入石油醚，待刚有固体析出后停止加入石油 醚，将溶液混合均匀后于室温下静置过夜，抽滤，得白色桦木酸固体。桦木酸产品的IHNMR谱数据:IHNMR (CDC13，400MHz): δ /ppm0.77 (s，3H)，0.84 (s，3H)，0.96 (s, 3H)，
1.00-0.99 (m, 6H)，1.29-1.20 (m, 4H)，1.46-1.40 (m, 7H)，1.55-1.51 (m, 3H)，1.60-1.58 (m,3H)，1.73-1.66 (m, 6H) , 2.01-1.98 (m, 2H)，2.30-2.18 (m, 2H)，3.05-2.99 (m, 1H)，
3.23-3.19 (m, 1H)，4.63 (s, 1H)，4.76 (s, 1H)。桦木酸产品的13HNMR谱数据:13CNMR (CDC13, ΙΟΟΜΗζ): δ /ppml4.70 (CH2) 2~C~ (CH3) CH-)，15.34 (-HCCH2-C (CH3)CH-)，16.03 (-HC-CH2-CH-)，16.13 (CH2-CH2-CH3)，18.29 (-HC-CH2-CH2)，19.38 (CH2 = CHCH3)，20.85 ((CH3) 2C- (CH) 2)，25.50 (-HC-CH2-CH-)，27.99 (-HCCH2CH2)，29.70 (-C-CH2-CH2)，30.55 (CH2CH2CH-)，32.15 (CH2CH2C-)，34.33 (CH2CH2C-)，37.02 (CH2CH2C-)，38.39 (-HCCH2CH2-)，38.72 (-C-CH-CH-)，38.87 (CH2-CH-C-)，40.70 (CH2-CH-C-)，42.44 (CH2-CH2-C-)，46.88 (CH2CH2CH-)，49.28 (CH2CHCH-)，50.52 (-C-C-CH-)，55.35 (-C-C-CH-)，56.28 (-HC-CH-C-) ,79.01 (HCCCH-)，109.71 (CH3CH = CH2)，150.39 (CH2=CHCH3)，172.63 (CH2CCOOH)。
权利要求
1.一种以从桦树皮中提取的桦木醇为原料合成高纯度桦树酸的方法。桦木酸及其衍生物具有抗肿瘤、抗艾滋病病毒活性，是最具潜力的抗癌药物。
2.权利要求1所述的桦木酸的合成方法包括如下步骤:(I)桦木醛的制备(2)桦木醛的氧化(3)桦木酸的纯化。
3.权利要求2桦木醛的制备步骤，其特征在于将桦木醇溶解于30 50倍的芳香烃溶剂中，然后向溶液中加入桦木醇摩尔质量0.5 1.0倍的弱氧化剂，再加入质量30 50倍的低分子量酮，加热回流，至桦木醇反应完毕。
4.权利要求3中的芳香烃溶剂可以使笨、甲苯或二甲苯；所用的弱氧化剂可以是异丙醇铝、叔丁醇钾或氢化铝锂；低分子量酮可以是丙酮、丁酮。
5.权利要求2所述的桦木醛的氧化步骤特征在于将桦木醛溶于极性溶剂中，用碱将其调节成弱碱性，然后加入弱氧化剂，控制体系温度，反应至桦木醛完全反应；过滤除去反应生成的固体，向滤液中加入无机酸调节体系的PH值至2 3，然后将其倒入冰水中，搅匀后，加入卤代烷烃萃取，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得桦木酸粗品。
6.权利要求5所述的溶解桦木醛的溶剂为四氢呋喃、吡啶等；所述的碱为氢氧化钠和氢氧化钾；所用的无机酸为硫酸或盐酸；所述的卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷等。
7.权利要求2所述的桦木酸的纯化步骤特征在于先将桦木酸粗产品溶于乙酸乙酯中，然后向溶液中加入石油醚，待有固体析出，搅匀放置，待析出固体不在增加，过滤得桦木酸女口 广叩ο
全文摘要
桦木酸具有抗肿瘤、抗艾滋病病毒等多种生物活性。是一类极具前途的抗肿瘤先导化合物，市售产品主要由桦木醇为原料合成。本发明涉及一种以桦木醇为原料合成桦木酸的方法。在有机溶剂中桦木醇被弱氧化剂选择氧化为桦木醛，接着桦木醛被弱氧化剂氧化为桦木酸。桦木酸粗产品经过多步精制得纯度高于98％的产品。
文档编号C07J63/00GK103113451SQ201310092278
公开日2013年5月22日 申请日期2013年3月21日 优先权日2013年3月21日
发明者胡祥正, 许卫卫, 张杨 申请人:天津纽伟仕生物医药技术有限公司