2β,3α,5α-三羟基-雄甾-6-酮及其制备方法与用途
【专利摘要】本发明公开了化合物2β,3α,5α-三羟基-雄甾-6-酮，具有式(I)的结构。本发明还公开了该化合物的多种制备方法以及该化合物在抗肿瘤方面的用途。?式(I)。
【专利说明】2 β , 3 α , 5 α -三羟基—雄留-6-酮及其制备方法与用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种多羟基甾酮，具体为2 β，3 α，5 α -三羟基-雄甾_6_酮，以及其制备方法和抗肿瘤应用。
【背景技术】
[0002]多羟基留酮是自然界广泛存在的一类重要化合物，许多从海洋生物和陆生植物里提取的多羟基留酮具有抗肿瘤、提高免疫力等重要生理功能，例如，蜕皮留酮类和油菜甾醇类化合物具有促进植物生长的功能。
[0003]但是，天然的多羟基留酮在植物体内的含量极低，提纯步骤繁琐且耗时较长，此外，由于结构方面的原因，大多不能人工合成。随着对天然多羟基甾体研究的不断深入，通过对天然产物进行结构优化，设计合成结构新颖、功能独特的化合物成为人们十分关注的领域。多羟基留酮类物质的人工合成对于扩大该类物质的应用范围具有非常重要的意义。
【发明内容】
[0004]本发明提供一种新的多羟基甾酮类物质，即2 β，3 α，5 α -三羟基-雄甾_6_酮，其结构式为下式(I)，
【权利要求】
1.化合物2β，3 α，5 α -三羟基-雄留_6_酮，具有式⑴的结构:
2.一种制备权利要求所述化合物的方法，所述方法以雄留-5-烯-3-醇为原料，经反应制得化合物VI，即3 β -对甲苯磺酰氧基-5 α-羟基-雄留-6-酮，经消去反应得到化合物IX，即5 α -羟基-雄留-2-烯-6-酮，再经2-位双键经氧化、水解反应得到式(I)的化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物VI是通过以下方法中的任何一种制备而来的: (1)以雄留-5-烯-3-醇为原料，经H2O2/甲酸体系氧化、碱解、NBS氧化及对甲苯磺酰氯保护制备化合物VI ； (2)以雄留-5-烯-3-醇为原料，经间氯过氧苯甲酸氧化、酸解反应、NBS氧化及对甲苯磺酰氯保护制备化合物VI ； (3)以雄留-5-烯-3-醇为原料，经对甲苯磺酰氯保护、间氯过氧苯甲酸氧化及琼斯试剂氧化制备化合物VI。
4.根据权利要求2所述的方法，其中式(I)的化合物是通过以下方法中的任何一种制备的: (1)化合物IX经H2O2/甲酸体系氧化、碱解制备式⑴的化合物； (2)化合物IX经间氯过氧苯甲酸氧化、酸解反应制备式(I)的化合物。
5.根据权利要求3所述的方法，其中第(I)种方法的具体步骤为: (Ia)在反应瓶中按比例加入化合物雄留-5-烯-3-醇和甲酸，低温下滴加双氧水，反应l~2h，加热，加入水充分搅拌分散，抽滤、干燥得白色固体化合物II ；
(Ib)在反应瓶中加入碱性甲醇液，按比例加入化合物II，加热回流l~2h，反应液倒入水中分散，抽滤、干燥得白色固体化合物III ； (Ic)在反应瓶中，加入化合物III及适量的二氧六环和水,分批加入NBS，反应2~4h后，加入亚硫酸钠，滤饼抽滤、水洗至中性、干燥得白色固体化合物V ； (Id)在反应瓶中，加入适量吡啶、化合物V及对甲苯磺酰氯，室温搅拌24~36h，加入到冰盐酸水溶液中，滤饼抽滤、洗涤至中性、干燥得白色固体化合物VI。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其中第(2)种方法的具体步骤为: (2a)在反应瓶中加入化合物雄留-5-烯-3-醇及CH2Cl2，搅拌下分批加入适量间氯过氧苯甲酸，冰浴下搅拌2飞h，反应结束后依次用Na2CO3溶液、Na2SO3溶液及水洗涤,干燥,浓缩得化合物IV ； (2b)将反应瓶中按比例加入化合物IV及酸性丙酮水溶液，室温下搅拌反应数小时，反应结束后用Na2CO3溶液将反应液调节至中性，除去丙酮，浓缩液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得化合物III ; (2c )在反应瓶中，加入化合物111及适量的二氧六环和水,分批加入NBS，反应2~4h后，加入亚硫酸钠，滤饼抽滤、水洗至中性、干燥得白色固体化合物V ； (2d)在反应瓶中，加入适量吡啶、化合物V及对甲苯磺酰氯，室温搅拌24~36h，加入到冰盐酸水溶液中，滤饼抽滤、洗涤至中性、干燥得白色固体化合物VI。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其中第(3)种方法的具体步骤为: (3a)在反应瓶中，加入化合物雄留-5-烯-3-醇、无水吡啶及对甲苯磺酰氯，室温搅拌，反应结束后倒入至冰盐酸水溶液中，搅拌，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥得白色固体化合物 VII ； (3b)在反应瓶中加入化合物VII和二氯甲烷，搅拌下分批加入间氯过氧苯甲酸，冰浴下搅拌，反应结束后，反应液依次用饱和亚硫酸钠溶液、碳酸钠溶液及蒸馏水洗涤，有机层干燥，浓缩，硅胶柱层析提纯得白色固体化合物VIII ； (3c)在反应瓶中加入化合物VIII和丙酮，搅拌下加入琼斯试剂，室温反应数小时，反应结束后，用异丙醇停止反应，反应液调至中性，减压浓缩除去丙酮，浓缩液用乙酸乙酯萃取，经洗涤，干燥，浓缩得淡绿色固体，硅胶柱层析提纯得白色固体化合物VI。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其中化合物IX是通过以下步骤反应得到的:在反应瓶中加入适量化合物V1、DMF、Li2CO3及LiBr，加热回流，反应液倒入冰盐酸水溶液中，搅拌，抽滤，滤饼洗涤至中性，干燥得白色固体化合物IX。
9.根据权利 要求4所述的方法，其中第(I)种方法的具体步骤为: (Ia)在反应瓶中按比例加入化合物IX和甲酸，低温下滴加双氧水，反应l~2h，加热，加入水充分搅拌分散，抽滤得到白色滤饼，干燥得白色固体化合物X ; (Ib)在反应瓶中加入碱性甲醇溶液，按比例加入化合物X，加热回流l~2h，反应液倒入水中分散，抽滤，干燥得白色固体的式(I)化合物。
10.根据权利要求4所述的方法，其中第(2)种方法的具体步骤为: (2a)在反应瓶中按比例加入化合物IX及CH2Cl2，搅拌下分批加入间氯过氧苯甲酸，冰浴下搅拌2飞h，反应结束后依次用Na2CO3溶液、Na2SO3溶液及水洗涤，干燥，浓缩得化合物XI ; (2b)在反应瓶中按比例加入化合物XI及丙酮的酸性溶液，室温下搅拌反应数小时，反应结束后用Na2CO3溶液将反应液调节至中性，除去丙酮，浓缩液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得式(I)化合物。
11.根据权利要求5或9所述的方法，其中步骤(Ia)中化合物:甲酸:双氧水为:1:10-30: 0.5^3 (w: V: v);步骤(Ib)中碱性甲醇溶液为:氢氧化钾、氢氧化钠及甲醇钠的甲醇溶液中的任何一种；所述反应液的碱浓度为:2~10 wt.%。
12.根据权利要求6或10所述的方法，其中步骤(2b)中丙酮的酸性溶液中的酸为:硫酸和高碘酸；化合物:丙酮:IN的酸为1: 20~30: 5~10 (w: v: V)。
13.根据权利要求8所述的方法，其中化合物V1:DMF为1: 3~15(w: v);化合物V1:Li2CO3: LiBr 为:1: 4~12: 4~12 (M: M: M)。
14.权利要求1的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】C07J1/00GK104072564SQ201310104162
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年3月28日 优先权日:2013年3月28日
【发明者】张静夏, 林穗珍, 谢敏玉 申请人:广州市赛普特医药科技有限公司