一种化合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种化合物及其制备方法，具体涉及一种普拉克索二盐酸盐合成的中间体以及其制备方法，该中间体易于纯化，同时其通过将（s）-2,6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑先与丙酸酐反应后，再与还原剂还原得到，整个反应过程不需任何中间处理过程，反应过程简单，反应条件温和，安全性高，收率较高，适合工业生产。
【专利说明】一种化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，涉及一种化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]帕金森病是一种常见的发生于中老年人的缓慢进展的神经系统变性疾病，临床以静止性震颤、肌强直和运动障碍为主要特征。随着人口老年化的进程，其患病率逐年增高，已成为仅次于脑血管病的神经系统常见病。长期以来，以左旋多巴为主的药物替代治疗是帕金森病治疗的首选方案，但是现有的治疗措施均不能有效阻止乃至减慢疾病的进展。盐酸普拉克索可单独应用于帕金森病的治疗，减少左旋多巴治疗所致运动障碍的发生率，与左旋多巴联用，可减少左旋多巴的剂量和不良反应。盐酸普拉克索的化学名称为S (-) -2-氨基-6-正丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐，其中S表示盐酸普拉克索为S构型，(_)表示盐酸普拉克索是左旋的。目前，它的合成方法主要有:
[0003]ZL200510055212.0公开了一种盐酸普拉克索的制备方法，具体步骤为:将(S) - (-) 2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触反应，其中，(S) - (-) 2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备方法包括在惰性气体保护下，将(-)2-氨基-6-丙酰氨基_4，5，6，7-四氢苯并噻唑与NaBH4和BF3在四氢呋喃中接触反应，分离出(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。该方法的缺点是:利用纯度较高的㈠2-氨基-6-丙酰氨基-4，5,6, 7-四氢苯并噻唑与NaBH4和BF3在四氢呋喃中接触反应后，经过一系列后处理过程，获得较纯的(S) - (-) 2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，进而与HCl反应，得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐，反应复杂，反应条件苛刻如需要在惰性气体保护下进行，整个反应如用于大生产，将需要大量的设备投入来保证相应苛刻的反应条件。
[0004]
【权利要求】
1.一种式II化合物及其水合物，其特征在于所述式II化合物的结构如下:
2.根据权利要求1所述的式II化合物及其水合物，其特征在于所述式II化合物的制备方法包含以下步骤:将式I化合物与丙酸酐在碱存在条件下反应后，直接将还原剂与上述反应液反应，反应后直接再向反应液中加入盐酸，经再次反应后，得式II化合物。
3.根据权利要求2所述的式II化合物及其水合物，其特征在于所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸氢钠；所述还原剂选自硼氢化钠/三氟化硼乙醚或硼烷，优选硼氢化钠/三氟化硼乙醚。
4.根据权利要求2所述的式II化合物及其水合物，其特征在于所述式II化合物的制备方法中所用溶剂为四氢呋喃。
5.根据权利要求2所述的式II化合物及其水合物，其特征在于所述式I化合物、丙酸酐与碱的摩尔比为1:0.95-1.0:1.0-2.0。
6.根据权利要求2所述的式II化合物及其水合物，其特征在于所述式I化合物、三氟化硼乙醚与还原剂的摩尔比为1:4.0-7.0:3.0-6.0。
7.根据权利要求5或6所述的式II化合物及其水合物，其特征在于所述式II化合物及其水合物的制备方法包括以下步骤: 1)将I摩尔当量式I化合物溶于四氢呋喃中，再加入1.0-2.0摩尔当量碳酸氢钠，搅拌升温，滴加0.9-1.0摩尔当量丙酸酐，控制在1-2小时滴加完毕后搅拌保温反应0.5-1小时； 2)将反应液降温到5±5°C，直接向反应液中加入3.0-6.0摩尔当量硼氢化钠，滴加4.0-7.0摩尔当量三氟化硼乙醚溶液，控制在1-5小时滴加完毕后保温搅拌1-2小时，自然升到室温搅拌1.5-3小时，回流搅拌反应1.5-3小时； 3)将反应液降温到10±5°C，滴加3倍式I重量的水，滴加完毕后，搅拌20-30分钟，加入2.5倍式I重量体积的浓盐酸，加热回流1-1.5小时，冷却到15±5°C，用碱液调pH大于11，静置分层，水层用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，再向有机相中加入适量饱和盐水，搅拌下滴加0.4-0.5倍式I重量体积的浓盐酸成盐，使产物成一盐酸的盐酸盐析出，过滤析出的固体，干燥后得式II化合物； 其中所述摩尔当量均是以式I化合物为基准进行计算。
8.根据权利要求7所述的式II化合物及其水合物，其特征在于所述式II化合物及其水合物的制备方法包含以下反应步骤: I)将I摩尔当量式I化合物溶于四氢呋喃中，再加入1.1-1.5摩尔当量碳酸氢钠，搅拌升温25°C回流，滴加0.95-1.0摩尔当量丙酸酐，控制在1-1.5小时滴加完毕后搅拌保温反应0.5-1小时； .2)将反应液降温到5±5°C，加入3.4-5.5摩尔当量硼氢化钠，滴加4.5-6.5摩尔当量三氟化硼乙醚溶液，控制在2-3小时滴加完毕后保温搅拌1-2小时，自然升到室温搅拌.1.5-2小时，回流搅拌反应1.5-2小时； . 3)将反应液降温到10±5°C，滴加3倍式I重量的水，滴加完毕后，搅拌20-30分钟，加入2.5倍式I重量体积的浓盐酸，加热回流I小时，冷却到15±5°C，用碱液调pH到大于.11，分层，水层再用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，再向有机相中加入适量饱和盐水，搅拌下滴加0.4-0.5倍式I重量体积的浓盐酸成盐，使产物成一盐酸的盐酸盐析出，过滤析出的固体，干燥后得式II化合物； 其中所述摩尔当量是以式I化合物为基准进行计算。
9.根据权利要求2所述的式II化合物及其水合物，其特征在于所述式II化合物及其水合物的制备方法包含以下反应步骤:. 1)将I摩尔当量式I化合物溶于四氢呋喃中，再加入1.2摩尔当量碳酸氢钠，搅拌升温到回流，滴加1.0摩尔当量丙酸酐，控制在I小时滴加完毕后搅拌反应I小时，将反应液降温到室温； . 2)取含硼烷3.0摩尔当量的硼烷四氢呋喃溶液，将其降温到5±5°C，再将步骤I)所得反应液滴加入硼烧四氢呋喃溶液中，滴加时间为1-2小时，滴加完毕后保温搅拌I小时，自然升到室温搅拌2小时，回流搅拌反应2小时；. 3)将步骤2)所得反应液降温到10±5°C，滴加3倍式I重量的水，之后加入2.25倍式I重量体积的浓盐酸，加热回流60min左右，再冷却到15°C左右，用碱液调pH大于11，静置分层，水层用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用适量饱和盐水洗涤2-3次，再向有机层中加入2.25倍式I重量体积的饱和盐水，搅拌下滴加0.4-0.5倍式I重量体积的浓盐酸成盐，过滤后固体经干燥得式II化合物； 其中所述摩尔当量是以式I化合物为基准进行计算； 其中所述硼烷四氢呋喃的制备方法优选为:将NaBH4投入反应器中，加入四氢呋喃，之后将反应液降温到5±5°C，慢慢滴加三氟化硼乙醚溶液，控制在1.5-2h滴加完毕，滴加完毕后，将反应体系控制在10_15°C反应过夜后备用，其中所述三氟化硼乙醚溶液中含有.1.2-1.5倍NaBH4摩尔当量的三氟化硼。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述式II化合物及其水合物加入浓盐酸后得式III化合物；
其中所述普拉克索二盐酸一水合物的制备方法优选为:将式II化合物及其水合物加入反应瓶中，加入5倍式II重量体积的无水乙醇，滴加0.65-1.0倍式II重量体积的浓盐酸搅拌反应30min,蒸溜去除溶剂及多余的酸，再加入0.4倍式II重量体积的水和3倍式II重量体积的无水乙醇加热溶清，热过滤，再加入3倍式II重量体积的无水乙醇，搅拌降温析晶，在5-15°C温度下析晶2小时，过滤，干燥后得到普拉克索二盐酸一水合物。
【文档编号】C07D277/60GK104072442SQ201310105277
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年3月28日 优先权日:2013年3月28日
【发明者】柯潇, 蔡付波 申请人:成都弘达药业有限公司