专利名称：一种头孢呋辛赖氨酸及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，具体讲，涉及一种头孢呋辛赖氨酸及其制剂。
背景技术：
头孢呋辛属于第2代广谱头抱菌素类药物，由葛兰素威康(现葛兰素史克)公司开发成功，1978年在英国、爱尔兰、德国和意大利首先上市，商品名西力欣(Zinacef )，随后在全球许多国家地区销售。1 987年12月28日通过美国FDA审批，1988年在美国上市。由于其疗效确切，且具有抗菌谱广、对肾脏毒性低、渗透性强、对β_内酰胺酶稳定等特点，所以被广泛应用于对抗敏感菌类引起的多类感染。目前头孢呋辛已经收入《美国药典32版-NF27》、《英国药典2009年版》、《日本药典JP14版》、《中国药典2010年版》。上世纪90年代初，该药已成为世界畅销抗感染药物。头孢呋辛是一种杀菌性的第二代头孢菌素类抗菌素，可抵抗大多数的β_内酰胺酶，并对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌有效。由于其疗效确切，且具有抗菌谱广、对β_内酰胺酶稳定、对肾脏的毒性很低，组织渗透力强，当脑膜有炎症时，可通过血脑屏障，在骨骼、滑液和眼房水中头孢呋辛的浓度可超过大多数常见病原菌的最低抑菌浓度等特点，临床上广泛用于敏感菌引起的各类感染性疾病。但在使用过程中，头孢呋辛钠普遍存在稳定性差的质量问题。注射用头孢呋辛钠在近年的临床使用非常普遍。经统计，从2006年至2011年，共计有24个厂家75个品种的注射用头孢呋辛钠出现质量不合格的情况，说明这个品种的药品质量不稳定，需要提高其药品质量。药品检测不合格的主要指标为:溶液的颜色不合格，并且不合格药品中有关物质及头抱映辛聚合物均有不同程度的加大。样品溶液的颜色是药品内在质量的客观表征，反映药品纯度。样品的颜色变化通常来源于三个方面:①药物本身的化学结构，②制备工艺中有色杂质的引入，③药物本身的不稳定降解，内酞胺类抗生素颜色变化通常和其特定的降解途径有关，抗生素药品多不稳定，贮藏过程中颜色易加深，而注射用头孢呋辛钠是比较敏感的品种。不合格的样品会使过敏反应、药物热、急性肾功能衰竭、急性溶血性贫血等不良反应的发生率提高。注射用头孢呋辛钠的药品质量不合格项目集中在溶液的颜色检查项。在质量检查中，经常发现含量测定和有关物质检查均符合标准要求而颜色检查为不合格。通常标准中规定的有关物质只是指在一定色谱条件下，某一检测波长(通常为紫外光波长)处的测定结果，因此有关物质检查所得的结果并不一定代表样品中含有的所有杂质，而含量测定项目由于其限度的相对宽松(一般为90.0% 110.0% )，因此常常出现样品已经降解，含量测定仍然合格的情况。而溶液的颜色检查法是对有色杂质的综合测定，正好弥补了现行有关物质检查方法的不足。颜色检查作为常规检查项目，其检验结果往往与样品中的各种未知杂质有千丝万缕的联系，因此对注射剂进行颜色控制对于减少临床不良反应有极为重要的意义。为了克服头孢呋辛钠稳定性较差，溶液易变色的缺陷，研究开发出了头孢呋辛赖氨酸，化学名为:L-2，6-二氨基己酸(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，是一种由头孢呋辛酸与赖氨酸结合形成的盐，在水中(体内)离子化生成头孢呋辛。关于头孢呋辛赖氨酸，已有一些文献和专利的报道，例如专利ZL201010191440.1，一种头孢呋辛赖氨酸结晶化合物及其制备方法，公开了一种头孢呋辛赖氨酸结晶化合物及其制备方法，所述化合物的晶型为晶型III。制备方法为:将盐酸赖氨酸和碱加入到溶剂中连续搅拌至反应溶液澄清；然后再加入头孢呋辛酸，在-5°C 40°C下连续搅拌至反应溶液澄清，再加入溶析剂析出结晶体，养晶0.5 3小时，再经过滤、洗涤、干燥后得到产品。然后现有技术中的头孢呋辛赖氨酸晶体中的杂质多，纯度不高，为此，特提出本发明。
发明内容
本发明的发明目的在于提出了一种头孢呋辛赖氨酸化合物。为了实现本发明的目的，采用的技术方案为:本发明涉及一种头孢呋辛赖氨酸化合物，所述头孢呋辛赖氨酸中含有98 99.99wt%的头孢呋辛赖氨酸，0.01 2%的反式头孢呋辛酸，反式头孢呋辛酸的分子式如式I所示:
权利要求
1.一种头孢呋辛赖氨酸化合物，其特征在于，所述头孢呋辛赖氨酸中含有98 99.99wt%的头孢呋辛赖氨酸，0.0l 2%的反式头孢呋辛酸，反式头孢呋辛酸的分子式如式I所示:
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛赖氨酸化合物，其特征在于，所述头孢呋辛赖氨酸中含有99 99.99wt%的头孢呋辛赖氨酸，0.01 1%的反式头孢呋辛酸；优选含有99.8 99.99wt%的头孢呋辛赖氨酸，0.01 0.2%的反式头孢呋辛酸；更优选含有99.96 99.99wt%的头孢呋辛赖氨酸，0.01 0.04%的反式头孢呋辛酸。
3.根据权利要求1所述的头孢呋辛赖氨酸化合物，其特征在于，所述的头孢呋辛赖氨酸的比旋度为+45° +55°。
4.根据权利要求1所述的头孢呋辛赖氨酸化合物，其特征在于，所述的头孢呋辛赖氨酸的制备方法包括以下步骤: (1)制备3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠:
5.根据权利要求4所述的头孢呋辛赖氨酸化合物，其特征在于，在步骤(I)中，采用7-氨基头孢烷酸与SMIFA酰氯缩合反应制备3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠，具体步骤包括: a.制备7-氨基头孢烷酸溶液:控制溶液体系的温度为O 5°C，在水中加入7-氨基头孢烷酸，再加入15%NaOH溶液调节pH值8.5 9.5，搅拌至7-氨基头孢烷酸完全溶解； b.制备SMIFA酰氯； c.缩合反应:维持7-氨基头孢烷酸溶液的温度为-2 6°C，将酰氯溶液滴加至7-ACA溶液中，同时滴加15%NaOH溶液，调节溶液pH7.0 7.6 ;维持溶液温度在_2 6°C下搅拌2 2.5h，期间维持溶液的pH为6.5 7.0 ;取缩合反应溶液有机相，加入冷水，用15%NaOH溶液维持溶液pH为6.5 7.0，取水相，得到3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠的水溶液，并保持水溶液的温度为O 6°C。
6.根据权利要求5 所述的所述的头孢呋辛赖氨酸化合物，其特征在于，7-氨基头孢烷酸为晶体，其X射线衍射曲线如
图14所示，所述7-氨基头孢烷酸晶体的制备方法为:称取7-氨基头孢烷酸加入到30 50倍重量的水中形成悬浊液，加入4mol/l的氨水，搅拌至7-氨基头孢烷酸完全溶解，溶液的pH值为6.8 ;加入4mol/l的盐酸和有机溶剂，所述有机溶剂为乙醇和乙酸乙酯的体积比为I 3:1的混合溶剂，所加入有机溶剂的体积为7-氨基头孢烷酸悬浊液体积的2 3倍；当pH值为3.5时，停止滴加盐酸，继续加入有机溶剂，有机溶剂加完后，养晶I 3小时，过滤，洗涤、真空干燥得到7-氨基头孢烷酸晶体。
7.根据权利要求4所述的头孢呋辛赖氨酸化合物，其特征在于，在步骤(2)中，将3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠脱去乙酰基，再与酸反应制备成3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸，具体步骤包括: a.在无水甲醇中加入15%NaOH溶液，降温至-16 -20°C，滴加步骤(I)得到的3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠的水溶液；维持溶液温度为-16 _20°C，搅拌均匀； b.在步骤a的溶液中滴加冰醋酸，水浴升温，当溶液温度达到5 10°C时加入保险粉、乙二胺四乙酸，继续搅拌，加入二氯甲烷，调节溶液的pH值为5 6 ; c.滴加16%HC1溶液，调节溶液pH值为2.3 2.5，然后继续搅拌，降温至I 5°C，搅拌； d.过滤，分别用冷水、二氯甲烷清洗，真空干燥，得到去氨甲酰头孢呋辛酸。
8.根据权利要求4所述的头孢呋辛赖氨酸化合物，其特征在于，在步骤(3)中，采用3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸与CSI反应制备成头孢呋辛酸，具体步骤包括:a.将无水四氢呋喃降温至I 4°C，充氮条件下加入步骤(2)得到的去氨甲酰头孢呋辛酸，搅拌至完全溶解； b.将溶液降温至-60 _80°C，滴加氯磺酰异氰酸酯，控制溶液温度为-50 -45°C； c.-50 -45°C条件下边搅拌边滴加冷水，维持溶液温度O 5°C下搅拌； d.加入35 40°C的质量百分比浓度为11.4%NaHC03溶液，调节溶液pH值为6.5 .7.0 ； e.继续搅拌加入乙酸乙酯,调节水相的pH为6.3 6.5 ; f.水浴升温至20°C，滴加30%HC1溶液调节水相pH为2.3 2.5 ; g.去有机相，水相用乙酸乙酯萃取后与有机相合并； h.加入活性炭脱色，过滤； i.将得到的滤液用四氢呋喃和乙酸乙酯1:1体积比混合溶液洗涤I 3次、乙酸乙酯洗涤1 3次，滤液及洗液一并转移至反应瓶中，并降温至5 10°C，真空干燥，得到头孢呋辛酸。
9.根据权利要求4所述的头孢呋辛赖氨酸化合物，其特征在于，在步骤(4)中，在头孢呋辛酸溶液中加入异辛酸钠的乙醇溶液，维持溶液温度为20°C，加毕，继续搅拌；过滤、洗漆、抽干，得头抱咲羊纳。
10.根据权利要求4所述的头孢呋辛赖氨酸化合物，其特征在于，在步骤(5)中，将头孢呋辛钠与酸反应制备得到头孢呋辛酸，然后与盐酸赖氨酸反应，得到头孢呋辛赖氨酸后养晶、析晶得到头孢呋辛赖氨酸晶体，具体步骤包括: (O制备头抱咲羊纳: a.在步骤(4)制备得到的头孢呋辛钠湿品中加入丙酮和水，滴加30%HC1溶液调节pH值2.0 2.5 ;加入活性炭脱色，过滤，洗涤，减压蒸馏浓缩，结晶，得头孢呋辛酸； b.在水中加入盐酸赖氨酸和三乙胺，搅拌至完全溶解； c.取异丙醇、注射用水体积比为2:1，降温至-10 _5°C，加入头孢呋辛酸、针用活性炭，搅拌均匀，制得混悬液； d.在温度-10 _5°C条件下，将步骤b的无色溶液加入到步骤c的混悬液中，边加边搅拌，得到含黑色活性炭的溶液； e.无菌过滤、养晶、析晶、抽滤、洗涤、真空干燥，得到头孢呋辛赖氨酸晶体。
11.根据权利要求10所述的头孢呋辛赖氨酸化合物，其特征在于，将步骤d得到的溶液过滤后,边搅拌边加入-10 _5°C异丙醇，在-10 _5°C条件下搅拌养晶I 3小时；再加入-10 _5°C异丙醇搅拌析晶I 3小时；加入异丙醇时的搅拌速度为120 180转/分钟，优选120转/分钟；搅拌养晶和搅拌析晶时的搅拌速度为30 90转/分钟，优选60转/分钟。
12.根据权利要求11所述的头孢呋辛赖氨酸化合物，其特征在于，在步骤e中，所述的洗涤步骤为，将抽滤得到的晶体加入-10 -5°C混合洗液，所述混合溶液体积比为15:4:1的丙酮、乙醇和水,洗涤I 3次。
13.—种如权利要求1所述的头孢呋辛赖氨酸的制剂，其特征在于，所述的制剂为无菌粉针、冻干粉针、水针。
全文摘要
本发明涉及一头孢呋辛赖氨酸化合物，其所述头孢呋辛赖氨酸中含有98～99.99wt%的头孢呋辛赖氨酸，0.01～2%的反式头孢呋辛酸，反式头孢呋辛酸的分子式如式I所示本发明得到的头孢呋辛赖氨酸的稳定性很强，高于现有技术，杂质含量和聚合物含量均低于现有技术的头孢呋辛赖氨酸，非常适用于临床应用。
文档编号C07C227/18GK103145734SQ20131010624
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月29日 优先权日2013年3月29日
发明者李明华, 何雅官, 杨磊祥, 王永 申请人:山东罗欣药业股份有限公司