17α-羟基黄体酮的合成方法
【专利摘要】本发明属于医药化工领域，具体涉及一种甾体药物的中间体17α-羟基黄体酮的合成方法。本发明所述的17α-羟基黄体酮的合成方法，是在pH值9～11条件下，对雄烯二酮（I）的17位羰基采用丙酮氰醇进行加成，构建具有17-羟基-17-氰基手性碳原子的化合物，得到化合物17-α羟基-17-β氰基雄甾-4-烯-3-酮（II），先对化合物（II）的3-羰基进行保护得到化合物（III），再对化合物（III）的17α-羟基进行保护得到化合物（IV），最后将化合物（IV）进行甲基化、水解得到化合物17α-羟基黄体酮（V）；本发明具有收率高、选择性好、成本低、反应温和、无污染，能够适合工业化的特点，该方法稳定，易于实现。
【专利说明】17 α-羟基黄体酮的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工领域，具体涉及一种留体药物的中间体17 α -羟基黄体酮的合成方法。【背景技术】
[0002]17 α-羟基黄体酮(V)是生产醋酸可的松、氢化可的松、地塞米松、氟轻松、安宫系列等留体药物的中间体，目前市场容量350吨/年。我国现有的传统方法是从皂素(双烯)，经过氧桥、沃氏氧化、上溴、脱溴制得，存在合成路线长、反应危险，污染严重、收率低以及成本过高等缺点，尤其是目前由于皂素(双烯)价格上涨较快，给相关产品的生产带来很大压力。
[0003]由雄烯二酮(I)合成17 α -羟基黄体酮(V)具有路线短、步骤少、反应温和、无污染、成本低等优点。
[0004]目前已知的由雄烯二酮合成17α -羟基黄体酮的路线很多，比较常见的有4条。
[0005]第一条路线为来源于中国新药杂志2010年19卷第三期233~235页，由广东医学院药化所何明华博士发表。以雄烯二酮为原料，经过醚化保护、witting反应、高锰酸钾氧化、吡啶、三氧化硫氧化得到氢可中间体RSA。该路线存在反应收率低、选择性差的问题。
[0006]合成路线如下:
[0007]
【权利要求】
1.一种17 α -羟基黄体酮的合成方法,其特征在于:在pH值9~11条件下,对雄烯二酮(I)的17位羰基采用丙酮氰醇进行加成，构建具有17-羟基-17-氰基手性碳原子的化合物，得到化合物17-α羟基-17-β氰基雄留-4-烯-3-酮(II)，先对化合物(II)的3_羰基进行保护得到化合物(III)，再对化合物(III)的17α-羟基进行保护得到化合物(IV)，最后将化合物(IV)进行甲基化、水解得到化合物17 α-羟基黄体酮(V)； 反应路线如下:
2.根据权利要求1所述的17α -羟基黄体酮的合成方法，其特征在于:对化合物(II)的3-羰基进行保护时，采用的保护剂为1，3-丙二醇。
3.根据权利要求2所述的17α -羟基黄体酮的合成方法，其特征在于:对化合物(III)的17 α -羟基进行保护时，采用的保护剂为3，4- 二氢吡喃。
4.根据权利要求1所述的17α -羟基黄体酮的合成方法，其特征在于:将化合物(IV)甲基化，是以格氏试剂甲基氯化镁作为甲化剂，以四氢呋喃做反应溶剂，反应温度为90~120°C，反应压力为0.3~0.6Mpa，反应时间8-10小时。
5.根据权利要求1所述的17α -羟基黄体酮的合成方法，其特征在于:水解温度45~55°C、水解时间2~3小时。
6.根据权利要求1所述的17 α -羟基黄体酮的合成方法，其特征在于:化合物(II)中，其光学异构体17-β羟基-17- α氰基雄留-4-烯-3-酮的质量百分含量小于0.5%。
【文档编号】C07J7/00GK103467555SQ201310107890
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年3月29日 优先权日:2013年3月29日
【发明者】李兴泰, 李承鹏, 于果, 王俊伟, 孙皓, 丰宇胜, 刘云 申请人:山东新华制药股份有限公司