一锅法制备头孢替坦酸的新工艺的制作方法
【专利摘要】本发明叙述了一种一锅法制备头孢替坦酸的方法，它包括：以7-MAC，溴乙酰溴，异噻唑三钠盐为主要原料，经过溴乙酰化、脱二苯酯保护、对接、重排后精制得到头孢替坦酸，头孢替坦酸质量符合JP16版和USP34版药典标准。
【专利说明】一锅法制备头孢替坦酸的新工艺
【技术领域】
[0001] 本发明涉及头孢替坦酸的制备方法，属于抗生素领域。
【背景技术】
[0002] 头孢替坦酸（Cefotetan)，化学名为（61?，75)-7-[[4-(1-氨基-3-羟基-1，3-二 氧代丙烷-2-基亚基）1，3_二硫杂环丁烷-2-甲酰]氨基]-7-甲氧基-3-[(l-甲基四 唑-5-基）硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是由日本 藤泽公司研制，于八十年代末首先在日本上市，阿斯特拉公司取得了该品在除日本以外的 上市销售权。头孢替坦属于β_内酰胺类广谱抗生素，具有第三代头孢菌素类抗菌谱广的 特性，对β-内酰胺酶稳定，对革兰阴性杆菌特别是肠杆菌科细菌有强大的抗菌活性，对革 兰阳性金黄色葡萄球菌作用不及一代与二代头孢菌素，临床主要用于呼吸道，肺部感染，腹 部感染，尿路感染，妇科感染及中耳炎等。
[0003] 关于头孢替坦酸的合成，有如下报道：
[0004] W02007/122628和CN102250125中报道的合成路线如下：
[0005]
【权利要求】
1. 一种一锅法制备头孢替坦酸的方法，其特征在于，其包括以下步骤： a、 在一定温度下，在二氯甲烷中，7-MAC和溴乙酰溴在碱的作用下酰化得到 Cefotetan-Ι的二氯甲烧溶液； b、 在一定温度下，在催化剂作用下，步骤a中得到的溴乙酰化-7-MAC的二氯甲烷溶液 和氯化氢气体进行脱保护反应经成盐得到Cefotetan-2的水溶液； c、 在一定温度下，在水中，步骤b中得到的Cefotetan-2的水溶液和异噻唑三钠盐对接 后得到Cefotetan-3的水溶液； d、 在一定温度下，在水中，步骤c中得到Cefotetan-3的水溶液在二氧化碳气体调节pH 值进行重排反应后用有机溶剂重结晶得到头孢替坦酸粗品； e、 在一定温度下，在有机溶剂中，步骤d中得到的头孢替坦酸粗品重结晶后得到精品 头孢替坦酸。
2. 根据权利要求1所述的制备头孢替坦酸的方法，其特征在于步骤a中反应温度 为-30?20°C，优选-10?10°C ;所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸 钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、吡啶及吡啶衍生物、三甲胺、二甲胺、N，N-二甲基 苯胺、N，N-二乙基苯胺、哌啶及哌啶衍生物等有机或无机碱中的一种或两种。
3. 根据权利要求1所述的制备头孢替坦酸的方法，其特征在于步骤b中所用的催化剂 为苯甲醚；反应温度为-70?-10°C，优选-50?-20°C ;成盐多用的碱为氢氧化钠、氢氧化 钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱的一种或两种。
4. 根据权利要求1所述的制备头孢替坦酸的方法，其特征在于步骤c中反应温度 为-20 ?40°C，优选-10 ?20°C。
5. 根据权利要求1所述的制备头孢替坦酸的方法，其特征在于步骤d中反应温度 为-20?40°C，优选-10?20°C;重结晶所用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、甲 基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚、正己烷、环己烷、乙腈、四氢呋喃、1，4_二氧六环、 二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有机溶剂中的一种或两种；重排反应pH值控制范围为7.0? 8. 5,优选 7. 5 ?8. 0。
6. 根据权利要求1所述的制备头孢替坦酸的方法，其特征在于步骤e中所用的有机溶 剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚、正己烷、 环己烷、乙腈、四氢呋喃、1，4_二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有机溶剂中的一种或 两种；反应温度为-20?40°C，优选0?20°C。
【文档编号】C07D501/04GK104086572SQ201310110073
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2013年4月1日 优先权日:2013年4月1日
【发明者】吴彬, 胡国刚, 李青霖 申请人:北京澳林森科技有限公司