专利名称：4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶酮和它们的使用的制作方法
4- (4-氰基-1-硫代芳基)二氢嘧啶酮和它们的使用本申请是申请号为200880121656.1申请的分案申请，申请号为200880121656.1申请的申请日是2008年12月9日。本发明涉及新的4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶-2-酮衍生物，它们的制备方法，它们单独地或者组合地用于治疗和/或预防疾病和它们对于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防肺和心血管系统疾病的药物的应用。人白血球弹性酶(HLE，EC3.4.21.37)，也称作人嗜中性弹性酶(HNE，hNE)，属于丝氨酸蛋白酶族。在多形核白细胞(PMN白细胞)的嗜苯胺蓝性的颗粒中发现蛋白水解酶。胞内弹性酶在防卫病菌中通过分解通过吞噬作用捕捉的外来颗粒起重要作用。活化的嗜中性细胞由颗粒释放HNE到细胞间隙(胞外HNE)中，一些释放的HNE还留在嗜中性的细胞膜的外面(膜-缔合的HNE)。高活性酶能分解大量结缔组织蛋白质，例如蛋白质弹性蛋白，胶原和纤维结合蛋白。弹性蛋白在所有的显示高弹性的组织类型中例如在肺和动脉中以高浓度存在。HNE涉及与大量病理过程(例如组织损伤)有关的组织破坏和转化(组织重新塑造)。HNE也是炎性过程的重要的调质。HNE引起例如增加的白介素-8 (IL-8)基因表达。
因此，推测HNE在许多其形成和/或进展与炎性事件和/或增生的和过度生长的组织和血管转化有关的疾病，损伤和病变中起重要作用。这可能特别地是肺或者心血管系统疾病和/或损伤，或者可能是脓毒症，癌性疾病或者其它的炎性疾病。在这里可以提到的肺的疾病和损伤是特别地慢性阻塞性肺病(COPD)，急性呼吸困难综合征(ARDS)，囊性纤维化(CF;也称为囊肿性纤维化)，肺气肿和急性肺损伤(ALI)。其中涉及HNE的心血管系统的疾病和损伤是例如在心力衰竭期间的组织转化和急性心肌梗塞(AMI)后的再灌注损伤，心原性休克，急性冠状动脉综合征(ACS)，和动脉瘤。与脓毒症有关的疾病是例如全身性炎性反应综合征(SIRS)，严重的脓毒症，脓毒性休克和多脏器衰竭(M0F ;多脏器功能紊乱，MODS)和弥漫性血管内凝血(DIC)。在癌性方法中组织破坏和转化的例子是癌细胞迁移到健壮组织中(转移的形成)和新的供血血管的形成(新血管发生)。其它的其中HNE起作用的炎性疾病是类风湿性疾病，例如类风湿性关节炎，炎症性肠病(IBD)，克罗恩病(CD)，溃疡性结肠炎(UC)和动脉硬化。一般假定弹性酶-调节的病理过程基于游离的弹性酶和内生的弹性酶抑制剂蛋白质(主要是ct-1抗胰蛋白酶，AAT)之间的移位平衡[Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Stockley, Am.J.Respir.Crit.Care Med.160,49-52(1999) I。AAT大规模过量地存在于血浆中并且因而非常迅速地中和游离的HNE。在各种病理过程中游离的弹性酶的浓度升高，以致在蛋白酶和蛋白酶抑制剂之间的平衡中存在有利于蛋白酶的局部转移。另外，活化的PMN细胞的膜-缔合的弹性酶非常实质性地免于被AAT抑制。对游离的弹性酶也一样，该弹性酶位于嗜中性细胞和毗连的组织细胞(例如内皮细胞)之间的难以接近的微分割空间。另外，强氧化条件在活化白细胞的附近占优势(氧化突发)，并且因此AAT被氧化和在抑制效果方面损失几个数量级。为了也能够达到和抑制膜-缔合的HNE和在受保护的微分割空间(参见上面)中存在的HNE，新的弹性酶-抑制活性化合物(HNE的外部服用抑制剂)应该因此具有低分子量。为此目的，也必需该物质优良的体内稳定性(低的体内清除率)。另外，为了在病理过程中不损失抑制能力，这些化合物在氧化条件下应该是稳定的。肺动脉高压(PulmonaleArterielle Hypertonie) (PAH)是累进的肺疾病，其，未经治疗，在被确诊后平均2.8年内导致死亡。肺循环增加的收缩导致对右心增加的压力，其可能发展成为右心衰竭。根据定义，在慢性肺高压(pulmonalen Hypertonie)情况下主肺动脉压(mPAP)是静止时> 25mmHg或者在用体力期间> 30mmHg(正常值< 20mmhg)。肺动脉高压的病理生理学特征在于血管缩小和肺络的重塑。在慢性PAH中存在初始未肌化的肺络的新肌化，并且已经肌化的血管的血管肌肉周长增加。肺循环增加的闭塞导致对右心累进的压迫，其导致来自右心的低输出和最后结果是右心衰竭(M.Humbert等，J.Am.Coll.Cardiol.2004，43，13S-24S)。PAH是极端罕见的疾病，发病率是百万分之1_2。病人的平均年龄估计是36岁，并且仅仅10%的病人活过60岁。女性比男性明显更多受影响(G.E.D, Alonzo 等，Ann.1ntern.Med.1991, 115,343-349)。尽管在肺动脉高压治疗方面的所有的进步，但至今不存在治愈这种严重的疾病的希望。市场上可得到的标准治疗(例如前列环素类似物，内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂)能改进病人生命的质量，运动耐受和预后。这种治疗的原理主要是血液动力学的，影响血管紧张性但是对病原性 的重塑过程没有直接影响。另外，使用这些药物的可能性受有时严重的副作用和/或复杂的服用类型的限制。病人的临床情况可以通过特定的单一治疗改进或者稳定的时期受限制(例如由于耐受的形成)。最后，治疗升级并且因此应用联合治疗，其中多个药物必须同时给予。对于肺动脉高压的治疗，新的联合治疗是最有希望的未来治疗选择之一。在这方面，用于治疗PAH的新的药理学机制的发现是特别有意义的(Ghofrani等，Herz2005,30, 296-302 ;Ε.B.Rosenzweig, Expert Opin.Emerging Drugs2006, 77,609-619 ；T.1to 等，Curr.Med.Chem.2007,14, 719-733)。直接介入重塑事件(抗重塑机制)的治疗选择特别可能形成更多病因疗法的基础并且因此对病人具有重大优点。在这方面，可以合并已知的和新的治疗。在这种联合治疗中，为了最小化干扰药物-药物相互作用的危险，这些新的活性化合物应该抑制代谢P450CYP酶仅仅到非常小的程度或者根本没有。现在，继续进行假定弹性酶在病理重塑中起着重要作用。可能已经发现伴随升高的肺动脉血压(肺动脉高压)在动物模型中和在病人中结缔组织(内部弹性层)的破碎[Rabinovitch等，Lab.1nvest.迪,632-653 (1986)],并且在肺动脉高压的动物模型(含氧量低的大鼠和小鼠模型，野百合碱大鼠模型)中显示弹性酶活性增加和与结缔组织的破碎有关是可能的[Todorovich-Hunter 等，Am.Rev.Respir.Dis.146, 213-223 (1992)]。在肺动脉高压的疾病过程期间观察到的组织重塑由弹性酶-调节的结缔组织-有关的生长因子例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)的释放引起是令人怀疑的[Rabinovitch，Am.J.Physiol.丑I，L5-L12(1999)]。在肺动脉高压的含氧量低的小鼠模型中可能显示由于过量表达的弹性酶抑制剂蛋白质的正效应[Zaidi等，Circulation迴，516-521 (2002)]。在肺动脉高压的野百合碱大鼠模型中可能显示由于合成的低分子量的弹性酶抑制剂的正效应；在这种情况下，注意到对组织重塑还有有益的影响[Cowan等，Nature Med.6,698-702 (2000)]。然而，所有之前公开的低分子量的弹性酶抑制剂具有低选择性，是化学反应性的和/或仅仅具有有限的口服可获性，因此迄今为止妨碍临床开发用于这些适应症的口服弹性酶抑制剂。术语“肺动脉高压”包括已经例如被世界卫生组织(WHO)说明的特别类型的肺高压(Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig2003 ；G.Simonneau等，J.Am.Coil.Cardiol.2004，43，5S-12S)。依据这种分类，肺动脉高压包括先天肺动脉高压(IPAH，以前也称作原发性肺高压，PPH)，家族性肺动脉高压(FPAH)，在新生儿中的持续性肺高压和关联性肺动脉高压(APAH)，其与胶原，先天全身肺分流vitiae，门脉高压，HIV感染，特别的药和药物(例如减食欲剂)的摄入，与具有重要静脉/毛细管牵连的疾病，例如肺-静脉闭塞疾病和肺-毛细管多发性血管瘤，或者与其它的疾病例如甲状腺疾病，糖原贮藏疾病，戈谢病，遗传性毛细血管扩张(teleangiectasy),血红蛋白病,脊髓增生病和脾切除术有关。其它类型的肺高压包括例如与左心疾病，例如与心室或者心脏瓣膜疾病有关的肺高压，与呼吸道和/或肺的疾病例如与慢性阻塞性肺部疾患，间质性肺疾病或者肺纤维化有关的肺高压，可归因于慢性血栓形成和/或栓塞性疾病例如与肺动脉的血栓栓塞有关的肺高压，和由通常炎性疾病过程或者由特别的原因(例如与血吸虫病，结节病，肿瘤疾病有关)引起的肺闻压。慢性阻塞性肺病(COPD)是缓慢地进展并且特征在于由肺气肿和/或慢性支气管炎引起的呼吸阻塞的肺部疾病。首先该疾病的症状通常从生命的第四个到第五个十年向前地出现。在随后的岁月中，出现气短经常恶化和咳嗽，与广泛和有时延长的排出有关并且妨碍呼吸直至屏息(呼吸困难)。COPD主要是吸烟者疾病:吸烟造成COPD所有案例的90%和由COPD引起的所有死亡的80-90%。COPD是主要的医学问题并且代表世界范围第六种最常见的死因。大约4-6%超过45岁年龄的人受影响。尽管呼吸的阻塞可能仅仅是局部的和暂时的，但CCffD不能治愈。因此，治疗的目标是改进生命的质量，改善症状，防止急性恶化和减缓肺机能的累进的损伤。现有的药物疗法，其在最近二十年到三十年几乎未改变，是应用支气管扩张药以打开阻塞的呼吸通道，和在某些情况中应用皮质类甾醇以控制肺的炎症[P.J.Barnes, N.Engl.J.Med.343,269-280(2000)]。肺的慢性炎症，由烟烟雾或者其它的刺激物引起，是疾病形成后的力量。其机理涉及免疫细胞，其在肺的炎症反应期间分泌各种趋化因子。这吸引嗜中性的细胞和随后肺泡巨噬细胞到肺和腔的结缔组织。嗜中性细胞分泌蛋白酶混合剂，其主要包含HNE和蛋白酶3。这引起局部的蛋白酶/抗蛋白酶平衡以有利于蛋白酶地转移，尤其导致未受检的弹性酶活性和因此肺泡细胞的过度降解[J.E.Gadek等，J.Clin.1nvest.68，889-898 (1981) ；Z.Werb 等，J.1nvest.Dermatol.79,154-159 (1982) ；A.Janoff, Am.Rev.Respir.Dis.132,417-433 (1985) ；P.J.Barnes, N.Engl.J.Med.343, 269-280 (2000)]。这种组织降解引起支气管破裂。这与降低的肺弹性有关，其导致阻塞的呼吸和损害的呼吸。另夕卜，常见的和持续性的肺的炎症可能导致支气管的重塑和因此损伤的形成。这种损伤促进久咳，其特征是慢性支气管炎。α-1抗胰蛋白酶(AAT)是小的内原性蛋白质，并代表，如上所述，最重要的内生弹性酶抑制剂。在具有该蛋白质遗传缺陷(AADT)的病人中，蛋白酶/抗蛋白酶平衡被改变。因此，在AADT病人中，HNE作用的有效半径和作用持续时间分别增加到2.5和6.5倍[Τ.G.Liou 和 Ε.J.Campbell, Biochemistryl995,16171-16177]。AADT 病人有形成肺气肿或者COPD的上升危险，并且在许多AADT病人中需要肺移植。急性肺损伤(ALI)和它的更明显的形式，急性呼吸困难综合征(ARDS)，是与50-60 %死亡率有关的严重的疾病。根据1994年的the North Amer i can-EuropeanConsensus Conference (NAECC)的定义，ALI和ARDS通过急性发作,双向放射性可见的渗入物，(300mmHg(ALI)或者彡 200mmHg(ARDS)的 Pa02/Fi02 指数，< 18mmHg 的肺毛细血管楔压和没有左心房高血压的临床证据定义。急性肺损伤的形成可能在肺和膈外病症之前。胃含物的吸入，肺炎，烟气中毒，肺挫伤和近乎溺死被认为是肺-特定的发病诱因。特别地，胃含物的吸入和肺炎经常被视为肺起因的ALI/ARDS的最初疾病。最常见的间接事件是多器官损伤，脓毒症，重复输血，急性胰炎和烧伤。发病率是每100000居民和每年17.9例ALI和13.5例ARDS[Luhr等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.159,1849-1861 (1999)]。在这些疾病形成的过程中，在肺中的大量的炎性变化起主要作用，其由广泛分支的介质系统引起。此外在肺损伤形成的过程中中性粒细胞起重要的作用，其数量在炎性过程期间永远在增加[Chollet-Martin 等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.154,594-601(1996)]。介质的作用引起对肺泡毛细管膜的损害，并且这导致肺泡毛细管壁垒增加的渗透性。由于增加的渗透性，蛋白质丰富的液体可以渗入蜂窝状小窝和进入胞间隙；形成低压的肺水肿。对于ALI/ARDS特有的，这是非心源性的水肿。水肿液体主要包含血纤维蛋白，红血球，白细胞，透明膜和其它的蛋白质。连同活化嗜中性白细胞的产物，蛋白质丰富的渗出液导致表面活性剂的机能失调。炎性过程造成类型II的肺细胞损伤和损失，其形成表面活性剂，导致产生的表面活性剂减少。表面活性剂不足增加蜂窝状小窝中的表面张力；形成蜂窝状小窝破裂和肺不张。由于维持灌注，因此存在导致肺左右旁路增加的通风/灌注不平衡。此外，顺应性减少，并且与此相反，肺泡的无效腔增加，因为存在通气但是由于肺动脉高压不再充分地灌注的面积。增加的弹性酶活性，其与肺损伤的严重程度相互关联，可以在ARDS病人的支气管肺泡的灌洗液体(BALF)中测 定。在其中肺损伤的动物模型中(例如通过服用LPS)，该作用可以复制。这里，用弹性酶抑制剂(例如西维来司他或者elafin，参见下文)的治疗相当大地减少了 BALF中的弹性酶活性并且改善了肺功能。在日本和南韩，弹性酶抑制剂(西维来司他，EIaspoP)被批准用于治疗与SIRS有关的急性肺损伤。该可逆的但是反应性的化合物对HNE(KPOOnM)仅仅具有相对弱的的作用和对胰弹性酶起作用(Κ5(ι5.6μΜ)。静脉内地服用该活性化合物，口服是不可能的。Elafin和结构类似物还作为治疗有用的弹性酶抑制剂研究。Elafin是抑制两种弹性酶和蛋白酶3的内生的小的蛋白质。然而，由于蛋白敏感特性，口服elafin是不可能的。W02004/024700,W02004/024701,W02005/082863 和 TO2005/082864 公开了作为用于治疗慢性阻塞性肺病，急性冠状动脉综合征，心肌梗死和心力衰竭的HNE抑制剂的多种I，4-二芳基二氢嘧啶-2-酮衍生物。在 W02006/082412，W02006/136857 和 W02007/042815中要求保护用于治疗呼吸疾病的这种化合物的二-和多聚体。在W02005/009392描述了作为用于治疗高血压的钙通道功能的抑制剂的4-芳基二氢嘧啶-2-酮衍生物。W02007/129060公开了作为HNE抑制剂的四氢吡咯并嘧啶二酮和其多聚体。同时，W02008/003412描述了 1，4_ 二芳基二氢嘧啶_2_酮衍生物对于治疗肺动脉高压的应用。现在已经发现1，4_ 二芳基二氢嘧啶-2-酮衍生物特别适合于治疗和/或预防病症。以下描述的这些化合物是人嗜中性弹性酶(HNE)的低分子量的，非活性的和选择性的抑制剂，其令人惊讶地比由现有技术已知的化合物显示好得多的该蛋白酶的抑制。另外，根据本发明的化合物在肝细胞中出乎意料地具有低体外清除率和因此改进的代谢稳定性。因此，这些物质对于用于治疗和/或预防特别是肺和心血管系统疾病的新的药物是有希望的起点。与现有技术的化合物相比，本发明的I，4-二芳基二氢嘧啶-2-酮衍生物区别在于在二氢嘧啶酮的4-芳基首基中邻-硫烷基，邻-亚磺酰或者邻-磺酰取代基的结构，该二氢嘧啶酮令人惊讶地产生以上描述的改进的化合物性质。具体地，本发明涉及以下通式(I)的化合物
权利要求
1.下式⑴的化合物
2.下式⑴的化合物
3.下式⑴的化合物
4.下式⑴的化合物
5.下式⑴的化合物
全文摘要
本发明涉及新的4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶-2-酮衍生物，它们的制备方法，它们单独地或者结合地用于治疗和/或预防疾病和它们对于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防肺和心血管系统疾病的药物的应用。
文档编号C07D403/06GK103204815SQ201310122598
公开日2013年7月17日 申请日期2008年12月9日 优先权日2007年12月20日
发明者F.冯努斯鲍姆, D.卡索斯, S.安劳夫, M.德尔贝克, V.M-J.李, D.梅博姆, K.卢斯蒂格, J.沙姆伯格 申请人:拜耳知识产权有限责任公司