专利名称：螺甾碱烷型糖苷生物碱的合成方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，涉及一种螺留糖苷生物碱的汇聚式化学合成方法。
背景技术：
螺留碱烷型糖苷生物碱是一类重要的植物次生代谢产物，主要分布在茄科的茄属和番茄属的植物如龙葵、茄子、番茄和马铃薯等中。螺留碱烷型糖苷生物碱由具有氧-氮螺癸烷的E/F环的C27螺留碱烷型皂苷元(如澳洲茄胺、番茄胺和番茄烯胺等)和寡糖链(如马铃薯三糖、茄三糖等)组成。澳洲茄碱、澳洲茄边碱和番茄碱等是螺留碱烷型糖苷生物喊的典型代表(Lee, K.-R.；Kozukue, N.；Han, J.-S.；Park, J.-H.；Chang, E.-Y.；Baek,E.-J.；Friedman, M.J.Agric.Food Chem.2004,52,2832-2839)。从Solunum sodomaeum分离得到的澳洲爺碱和澳洲爺边碱能够有效地治疗恶性皮肤肿瘤，包括基底细胞癌和鳞状细胞癌(SCC) (Cham，B.E.；Gilliver, M.；ffilson,L.Planta Med.1987，53，34-36)。1991年，以澳洲茄碱和澳洲茄边碱为主要成分的药膏-Curaderm在澳大利亚被批准上市。研究表明该药分别能以83.3%、83.3%和100%效率抑制基底细胞癌、鳞状细胞癌和日光角化病，并且治愈的患者在接下来的5年时间内没有复发(Cham, B.E.；Daunter, B.；Evans, R.Cancer Lett.1991,59,183-192.)。由澳洲爺胺和澳洲爺边碱组成的Coramsine,在肿瘤细胞体外实验、整体动物实验以及在肿瘤患者身上，均显示出抗肿瘤作用，已被GASAS批准用于治疗晚期癌症患者，是Solbec公司的主打抗肿瘤产品(MiIlward, M.；Powell, A.；Tyson, S.；Daly, P.；Ferguson, R.；Carter,
S.J.Clin.0ncol.2005，23，218s.)。番茄碱作为一种皂素佐剂，已用于预防兔热病和抗癌方面的研究(Morrow, ff.J.ff.；Yang, Y.-ff.；Sheikh, N.A.Vaccine2004，22，2380-2384.)。澳洲爺碱、澳洲爺边碱和番爺碱还具有抗病毒的活性(Chataing, B.；Concepcion, J.L.；deCristancho, N.B.；Usubillaga, A.Rev.Facul.Farm.1999,32,18-25)。目前使用的糖苷生物碱主要通过分离提取或天然产物的降解来获得。然而，由于植物中糖苷生物碱的伴生现象和结构的类似性，使它们的分离纯化困难，且含量低。因此，亟需发展经济、高效的螺留碱烷型糖苷生物碱制备方法，以获得结构明确的化合物，从而对其进行深入的作用机制研究和新型药物的研发。化学合成无疑是解决这一困境的优选手段之一.尽管国内外多个小组对澳洲茄胺及其它螺留碱烷型皂苷元的合成进行了报道[(a)Uhle, F.C.J.Am.Chem.Soc.1961,83,1461-1472 ； (b)Kessar, S.V.；Gupta, Y.P.；Singh, Μ.；Mahajan, R.K.Tetrahydronl971,27,2869-2875 ； (c)Zha, X.；Sun, H.；Hao,J.；Zhang, Y.Chem.Biodiv.2007,4, 25-31 ； (d) Zha, X.；Hou, Y.；Sun, H.；Zhang, Y.Chem.Biodiv.2007，4，1557-1564 ;(e)唐小枚，许启海，王静，林静荣，金容华，田伟生化学学报2007，65，2315-2319 ;(f)田伟生，唐小枚，许启海，中国发明专利，200710039217.3 ； (g)Koag, M.；Lee, S.0rg.Lett.2011，13，4766-4769 ； (h) Zhang, G.-P.；Shen, S.-D.；Lei, M.；Hu, L.-H.Tetrahedron2011,67, 5894-5896]，但其糖苷的合成报道并不多。Paczkowski利用 Koenigs-Knorr 方法，合成了澳洲爺胺单糖苷(Paczkowski, C.；ffojciechowski,Z.A.Phytochemistry 1994, 35,1429-1434)。娄红祥等制备了澳洲爺胺的3位鼠李糖苷(娄红祥，高健，王燕燕，李霞，薛霞中国发明专利，201010286853.8) ;2003年，Lawson等借助亚砜苷和溴苷的糖苷化方法，以澳洲茄胺作为受体，完成了澳洲茄碱的合成(Lawson，C.John, ff.-ff.!Alexander，C.2005，WO PatentOO5449)。欧洲专利[W0/2003/018604]对澳洲茄边碱的合成进行了报道。最近，杜宇国小组采用硫苷和溴苷糖苷化方法合成了澳洲茄边碱(Wei, G.；ffang, J.；Du, Y.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2930-2933 ；ffei,G.；ffei, D.；Du, Y.Sin.China.Chem.2012，55，1247-1251 ;魏国华，杜宇国中国发明专利，201010608498.1和201110088831.5)。使用重金属银盐(如三氟甲磺酸银)作为糖苷化反应的促进剂和采用效率低的逐步合成策略是这些方法的不足。因此，发展高效的合成方法具有重要的应用价值，本发明提供一种简洁、高效、立体选择性制备螺留碱烷型糖苷生物的汇聚式合成方法。
发明内容
本发明的目 的之一是提供以螺留碱烷型皂苷元和多种寡糖三氯亚胺酯为原料合成螺留碱烷型糖苷生物碱的方法。本发明所合成的螺留碱烷型糖苷生物碱结构如下所示:
权利要求
1.螺留碱烷型糖苷生物碱的合成方法，其特征在于所述的螺留碱烷型糖苷生物碱(I)的结构通式如下所示:
2.如权利要求1所述的螺留碱烷型糖苷生物碱的合成方法，其特征在于酰基为C2-C6的直链或支链脂肪族酰基或C6-Cltl的芳香酰基；优选的是乙酰基、氯乙酰基、特戊酰基、4-羰基戊酰基、2-氯-2-甲基-丙酰基、苯甲酰基、邻叠氮甲基苯甲酰基、2-(2-硝基苯基)-乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基。
3.如权利要求1所述的螺留碱烷型糖苷生物碱的合成方法，其特征在于硅基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基等构成的二取代娃基，优选的是叔丁基~■甲基娃基、叔丁基_■苯基娃基。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的螺留皂苷元是薯蓣皂苷元[Λ5，Υ=H，H，25 (R)]、雅姆皂苷元[Λ 5，Y = H，H，25 (S)]、替告皂苷元[5 α -H，Y = H，H，25 (R)]、新替告皂苷元[5 α -H，Y = H，H，25 (S)]、海柯皂苷元[5 α -H，Y = O, 25 (R)]、新海柯皂苷元[5 α -H，Y = O, 25 (S)、菝契皂苷元[5 β -H，Y = H，H，25 (R)]、知母皂苷元[5 β -H，Y = H，H，25 (S)]中的一种。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的还原剂为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基构成的三价膦化合物，优选的是三甲基膦、三苯基膦。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的催化氢化还原条件是由5-10%Pd/C或20% Pd(OH)2/C或Lindlar催化剂或Raney-Ni与H2或甲酸铵组成。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的路易斯酸或质子酸是三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸、或高氯酸、四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸、二(三氟甲磺酰)亚胺、Si02-H2S04、SiO2-HClO4, SiO2-HOTf中的一种或它们的混合物。
8.如权利要求1所述的合成方法，所述的脱水剂是3A、4 A、5 A分子筛或AW-300分子筛或无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸铜、无水硫酸镁中的一种或者它们的混合物。
9.如权利要求1所述的合成方法，所述的碱指氢氧化物、氢化物或碳酸盐等无机碱或叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、甲氧基镁、吡啶、4-N，N- 二甲基吡啶、2，6- 二甲基吡啶、 2，4，6-三甲基吡啶、四丁基氟化铵。
全文摘要
本发明公开了一种螺甾碱烷型糖苷生物碱汇聚式化学合成方法，该方法包括如下步骤(a)将3-位羟基用硅基或酰基保护的螺甾皂苷元(II)转化为相应的16-乙酰氧基-22-羰基-26-羟基胆甾烷(III)；(b)3-位羟基用硅基或酰基保护的16-乙酰氧基-22-羰基-26-磺酸酯胆甾烷的制备(IV)；(c)3-位羟基用硅基或酰基保护的16-乙酰氧基-22-羰基-26-叠氮基胆甾烷的制备(V)；(d)螺甾碱烷型皂苷元(VI)的制备；(e)酰基保护螺甾碱烷型糖苷生物碱的制备(VII)；(f)螺甾碱烷型糖苷生物碱(I)的制备。本发明的制备方法工艺简单，收率高，具有较强的实用价值。
文档编号C07J71/00GK103193858SQ20131012641
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月12日 优先权日2013年4月12日
发明者李明, 王鹏, 彭雁南, 陈朋伟 申请人:中国海洋大学