专利名称：一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种4-氨基水杨酸衍生物，具体为一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法。
背景技术：
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组慢性肠道炎症性疾病，包括溃瘍性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(crohn’s disease, CD)。目前该病被认为是炎症介质上调和免疫反应失调造成组织损害的一组慢性易复发的肠道疾病，具有高发病率和难以治愈的特点。西方国家的发病率明显高于东方国家，约为1%。 2%。，我国的发病率也逐年增高，约为0.132%。，为此医学界以对UC和CD进行了大量的基础与临床研究工作，而针对该类疾病的药物研究在医学界攻克UC这个难题方面也是一个有意义的探索。研究发现4-氨基水杨酸(4-aminosalicylic acid,4_ASA)可用于溃瘍性结肠炎。四川大学的温忠慧等的研究表明:4_ASA灌肠液是轻中度UC有效而安全的治疗剂；武汉大学的张林等的研究显示:4_ASA对TNBS诱导的大鼠结肠炎具有良好的疗效，其具有抗氧化作用，可减少IL-Ιβ和TNF-α的生成，而IL-Ιβ和TNF-a是炎症产生的重要因子，从而减轻症状和结肠炎性损伤。且该药副作用小，廉价易得。同时有研究报道，4-ASA直接口服，由于在小肠近端大部分被吸收，结肠浓度低，达不到治疗目的。专利申请号为2006101022 16.4公开了一种4_偶氮水杨酸衍生物及其制备方法和用途的专利申请，在该技术方案中介绍了以4-氨基水杨酸为原料，选择一些具有对治疗结肠炎其协同作用的载体，通过偶氮键把4-氨基水杨酸的氨基和具有不同结构和电子效应的酚连接起来，并用甘氨酸或其他具有氨基的的有肠道营养作用的载体通过酰胺键与
4-氨基水杨酸的羧基连在一起，成药口服后在胃肠道和十二指肠吸收少，刺激性小，到达结肠后在肠道细菌作用下，偶氮键和酰胺键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。这样利用偶氮键和酰胺键的靶向释放的特点，不仅减少了用药剂量，而且减少了药物的不良反应。专利申请号为200910261823.9公开了一种4-氨基水杨酸不饱和脂肪酸类衍生物及其制备方法和用途的专利申请，在该技术方案中介绍了以4-氨基水杨酸为原料，选择一些具有对治疗结肠炎其协同作用的载体，通过酰胺键把4-氨基水杨酸的氨基和不同的不饱和脂肪酸连在一起，成药口服后在胃肠道和十二指肠吸收很少，刺激性小，到达结肠后在肠道细菌作用下，酰胺键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。这样利用酰胺键的靶向释放的特点，不仅减少了用药剂量，而且减少了药物的不良反应。糖苷是广泛分布于自然界尤其是植物界，具有多种多样显著而特异的生理和药理活性的一大类天然化合物，是药用植物的主要有效成分之一。大量研究显示:经糖类修饰的药物(如糖酯苷、酚苷、留醇苷等)不但具备良好的药代动力学性质，还显示了广泛的生理活性，如杀菌、消炎、抗肿瘤等。目前以现有药物为先导化合物施行糖基化修饰的相关研究，已成为医药研发的热门领域。用溴代单糖载体通过氧苷键与4-氨基水杨酸的羟基连在一起，成药口服到达结肠后在肠道细菌作用下，氧苷键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。这样利用氧苷键结肠靶向释放的特点，不仅减少了用药剂量，而且减少了药物的不良反应。考虑到4-氨基水杨酸在UC治疗中的确切疗效，参考4-ASA类衍生物的前药设计原理，本领域技术人员考虑以4-ASA与特定的糖类衍生物的合成，成药口服后在胃肠道和十二指肠吸收很少，刺激性小，到达结肠后在肠道细菌作用下，氧苷键断裂释放出有效成分
4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。进一步筛选出新型的抗溃疡性结肠炎药物。
发明内容
本发明在4-氨基水杨酸的基础上，提供了一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法。一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物的分子结构如下:
权利要求
1.一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物，其特征在于结构如下，
2.一种如权利要求I所述的4-氨基水杨酸糖苷类衍生物的制备方法，其特征在于先对4-氨基水杨酸进行保护处理生成4-[Ν-(苄氧甲酰基)氨基]水杨酸甲酯，然后用溴代糖和4-[Ν-(苄氧甲酰基)氨基]水杨酸甲酯直接反应，再脱去保护基得到产物。
3.根据权利要求2所述的一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物的制备方法，其特征在于具体制备方法为 (1)将乙酸酐置于烧瓶中，搅拌下滴加高氯酸，再加入单糖搅拌反应，冰水冷却，分批加入红磷，滴加液溴，滴加过程控制温度在20°C -30°C，再滴加冷水，室温继续搅拌反应，5小时反应结束，加入二氯甲烷，将上述混合液加入冰水中，搅拌过滤，收集有机层，水层用二氯甲烷提取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗，加入无水硫酸钠，置冰箱中干燥8小时，过滤，蒸去溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，得化合物(I)； (2)取甲醇至烧瓶中，搅拌下滴加浓硫酸，继续搅拌I小时后，加入4-氨基水杨酸加热回流6小时，反应结束，冷却后将反应液倒入Na2CO3溶液中，搅拌，固体析出，过滤，水洗至中性，收集固体，得粗品，用甲醇重结晶，加活性炭脱色，得棕黄色针状晶体化合物(2); (3)取化合物(2)于烧瓶中用二氯甲烷溶解，加入吡啶，冰浴搅拌下滴加氯甲酸苄酯，室温搅拌，减压蒸去二氯甲烷，剩余物倒入水中，搅拌析出固体，过滤，收集固体，将粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体化合物(3)； (4)在烧瓶中加入化合物(3)，溶于NaOH溶液中，搅拌后加入四丁基溴化铵和二氯甲烷，继续搅拌；1小时内滴加入化合物(I)的二氯甲烷溶液，控制水浴温度在50°C继续搅拌反应；反应完毕冷却，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层经NaOH溶液、水洗后，用干燥剂干燥过夜，过滤，减压蒸去溶剂，得浆状物，浆状物加甲醇溶解，滴加Na2CO3溶液，室温搅拌反应后，有絮状物产生，调节PH至中性，减压蒸去甲醇，残余物加水充分搅拌，过滤，用二氯甲烷洗涤，用甲醇一水重结晶，得纤维状晶体化合物(4)； (5)将化合物(4)溶于甲醇中，将钯/碳催化剂和化合物(4)的甲醇溶液加入高压反应釜内，通氢气至高压反应釜内的压力为O. 4MPa，反应完毕排除氢气，将反应液倒出，滤去钯/碳催化剂，滤液减压蒸去甲醇，得到粗产物，柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯甲醇5:1，得白色固体化合物(5)； (6)取化合物(5)至烧瓶中，加入NaOH溶液使溶解，于50°C水浴下搅拌反应，反应停止，减压蒸干，所得固体物用无水甲醇溶解，过滤，除去不溶物，减压蒸干，得粗品，柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯甲醇3:1，得白色固体化合物(6)； (7)取化合物(5)至烧瓶中，加入NaOH溶液溶解，50°C水浴下搅拌反应，反应停止滴加盐酸，减压蒸干，所得固体物用无水甲醇溶解，过滤，除去不溶物，减压蒸干，得粗品，柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯甲醇3:1，得白色固体化合物(7)。
4.根据权利要求2或3所述的一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物的制备方法，其特征在于4_氨基水杨酸和戊糖、己糖通过苷键形成化合物。
全文摘要
本发明涉及一种4-氨基水杨酸衍生物，具体为一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法。具有如下结构式。用溴代单糖载体通过氧苷键与4-氨基水杨酸的羟基连在一起，成药口服到达结肠后在肠道细菌作用下，氧苷键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。这样利用氧苷键结肠靶向释放的特点，不仅减少了用药剂量，而且减少了药物的不良反应。
文档编号C07H15/203GK103254257SQ20131013553
公开日2013年8月21日 申请日期2013年4月18日 优先权日2013年4月18日
发明者赵正保, 郑绘霞, 郝振明, 刘晓强, 刘锐玲, 曲婷丽, 赵玉泽 申请人:山西医科大学