在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法
【专利摘要】在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法。本发明涉及制药领域，特别涉及用溶媒结晶法生产原料药，还涉及无菌物流方法，将炎琥宁在10～40℃溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭搅拌，然后在氮气保护下压滤脱炭、无菌过滤，接着在10～20℃向所得滤液滴加有机溶剂进行结晶，得固液混合物，将所述固液混合物进行固液分离，分离后的固体是利用重力作用在无菌环境中进行转移的；本发明的优点在于：物料的转移过程中避免了因环境暴露导致的污染问题；其制备的原料药无菌级别高；另外，以重力为主要驱动力的物流系统，运输效率高，成本低。
【专利说明】在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，特别涉及用溶媒结晶法生产炎琥宁原料药，还涉及无菌物 流方法。
【背景技术】
[0002] 炎琥宁，通用名为注射用炎琥宁，具有清热解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性肺 炎和病毒性上呼吸道感染。炎琥宁通常为白色或微黄色粉末，可通过溶媒结晶法制得。在 溶媒结晶法生产无菌原料药通常要经过溶配、无菌过滤、结晶、固液分离、干燥、粉碎、分装 等过程。传统的方法采用平面作业，由于经固液分离后的过程所得物料为粉体，在转运过程 中必然会暴露在空气中，虽然在暴露过程中采用百级层流保护，但由于在百级层留下仍须 人工操作，实际上暴露的物料不可能在动态A级的洁净环境下转运，其无菌保障水平较低。 因此在无菌原料药生产过程中如何让粉体在转运过程中无暴露从而提高整个生产过程中 的无菌保障水平一直是困扰专业工程技术人员的一个必需解决的难题。
【发明内容】
[0003] 有鉴于此，本发明提供一种以无菌保障为前提的溶媒结晶法制备炎琥宁原料药， 该方法能节约物流能源，所得的炎琥宁粉末无菌级别高。
[0004] 为实现上述目的，本发明的技术方案为： 在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，将炎琥宁原料药在10?40°C溶解于醇 水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭搅拌，然后在氮气保护下压滤脱炭、无菌过滤，接 着在10?20°C向所得滤液滴加有机溶剂进行结晶，得固液混合物，其中，所述醇水混合液 或酮水混合液中的醇或酮的体积百分数为20?80%，所述炎琥宁原料药与醇水混合液 或酮水混合液的质量体积比为lg : 3?10mL，所述炎琥宁原料药与活性炭的质量比为 1 : 0.02?0.05,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，将所述固液混合物进行固液 分离，分离后的固体是利用重力作用在无菌环境中进行转移的。
[0005] 优选的所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，所述垂直物流系统从上 到下依次连接有溶配装置、过滤装置、固液分离装置、干燥装置、粉碎装置、储料装置和分装 装置， 优选的所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，所述固液分离装置为无菌级 卧式刮刀离心机。
[0006] 优选的所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，所述固体是利用重力作 用沿垂直线径进行转移的。
[0007] 优选的所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，所得固体利用重力作用 被转移至干燥装置，充分干燥后，得干燥原料，所述干燥原料利用重力作用被转移至粉碎装 置中。
[0008] 优选的所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，所述干燥原料与所述粉 碎装置的连接通道为无菌级。
[0009] 优选的所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，所述连接通道与水平线 垂直。
[0010] 优选的所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，所述干燥原料被转移至 粉碎装置中，充分粉碎后，进入储料装置。
[0011] 优选的所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，所述储料装置与所述粉 碎装置为无菌对接。
[0012] 优选的所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，充分粉碎后的原料是利 用重力作用被转移至储料装置中的。
[0013] 所有技术相比，本发明垂直物流系统全无菌对接制备无菌炎琥宁原料药工艺方法 有如下优点： 1) 物料固液分离后，固体物料进入干燥装置干燥是通过垂直物流进行的，此过程粉体 无在环境暴露过程，因此规避了无菌原料药在此过程染菌的可能； 2) 由于干燥装置与粉碎装置亦是垂直对接，因此粉体在转移至粉碎装置中粉碎亦是不 在环境中暴露，同样可规避原料药染菌； 3) 粉碎后的物料通过垂直物流进入贮料仓待分装，分装称重系统被安装于手套箱内， 手套箱的洁净环境为动态A级，对其分装的洁净度提供了较高的无菌保障水平； 4) 由于灭菌后的内包材与物料一样亦不能在环境暴露，以免染菌，本发明将采用特制 的干燥灭菌柜与手套箱进行无菌对接，进一步提高了内包材灭菌后转移的无菌保障水平。
[0014]
【专利附图】
【附图说明】
[0015] 下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
[0016] 图1为垂直物流系统结构示意图。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合附图和【具体实施方式】对本发明作进一步详细描述。图1为垂直物流全无菌对 接溶媒结晶法制备无菌原料药工艺流程示意图，如图1所示。
[0018] 在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，将炎琥宁原料药在10?40°C溶解于 醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭搅拌，然后在氮气保护下压滤脱炭、无菌过滤， 接着在10?20°C向所得滤液滴加有机溶剂进行结晶，得固液混合物，其中，所述醇水混合 液或酮水混合液中的醇或酮的体积百分数为20?80%，所述炎琥宁原料药与醇水混合液 或酮水混合液的质量体积比为lg : 3?10mL，所述炎琥宁原料药与活性炭的质量比为 1 : 0.02?0.05,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，将所述固液混合物进行固液 分离，分离后的固体是利用重力作用在无菌环境中进行转移的。在溶媒结晶法的养晶步骤 完成后，进行料液的固液分离，分离后的固体是在无菌环境中利用重力作用进行转移的。所 述固液分离的装置具体为无菌级卧式刮刀离心机。所述固体是利用重力作用沿垂直线径进 行转移的。具体实现方式如下：原料在溶配罐1中溶解，活性炭脱色后，经碳滤器2去除活 性炭，再通过0.45 μ过滤器3,二级0.22 μ无菌过滤器4, 5进入结晶罐6,物料在结晶罐6 结晶，再通过无菌级离心机7实现液固分离，固体从无菌级离心机7中通过无菌对接进入单 锥干燥器8干燥。为保证所述固体利用重力作用沿垂直线径进行转移的，无菌级离心机7 和单锥干燥器8为垂直对接的。
[0019] 作为优选的实施方案，在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，所得固体利用 重力作用被转移至干燥装置，充分干燥后，得干燥原料，所述干燥原料利用重力作用被转移 至粉碎装置中，所述连接通道与水平线垂直，所述干燥原料被转移至粉碎装置中，充分粉碎 后，进入储料装置，每个环节的物料转移均是利用重力作用。具体实现方式如下：干燥完后 对通过无菌对接进入粉碎机9粉碎，粉碎好的物料同样通过无菌对接进入贮料仓10待分 装。贮料仓与分装手套箱12亦是无菌对接的。分装用的内包材通过干热灭菌柜11灭菌后 经过与手套箱无菌对接的通道进入手套箱，最后完成分装、称重、扎盖。
[0020] 最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较 佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技 术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本 发明的权利要求范围当中。
【权利要求】
1. 在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，将炎琥宁原料药在10?40°C溶解于 醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭搅拌，然后在氮气保护下压滤脱炭、无菌过滤， 接着在10?20°C向所得滤液滴加有机溶剂进行结晶，得固液混合物，其中，所述醇水混合 液或酮水混合液中的醇或酮的体积百分数为20?80%，所述炎琥宁原料药与醇水混合液 或酮水混合液的质量体积比为lg : 3?10mL，所述炎琥宁原料药与活性炭的质量比为 1 : 0.02?0.05,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，其特征在于：将所述固液混合 物进行固液分离，分离后的固体是利用重力作用在无菌环境中进行转移的。
2. 根据权利要求1所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，其特征在于：所 述垂直物流系统从上到下依次连接有溶配装置、过滤装置、固液分离装置、干燥装置、粉碎 装置、储料装置和分装装置， 根据权利要求2所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，其特征在于：所述 固液分离装置为无菌级卧式刮刀离心机。
3. 根据权利要求3所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，其特征在于：所 述固体是利用重力作用沿垂直线径进行转移的。
4. 根据权利要求4所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，其特征在于：所 得固体利用重力作用被转移至干燥装置，充分干燥后，得干燥原料，所述干燥原料利用重力 作用被转移至粉碎装置中。
5. 根据权利要求5所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，其特征在于：所 述干燥原料与所述粉碎装置的连接通道为无菌级。
6. 根据权利要求6所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，其特征在于：所 述连接通道与水平线垂直。
7. 根据权利要求7所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，其特征在于：所 述干燥原料被转移至粉碎装置中，充分粉碎后，进入储料装置。
8. 根据权利要求8所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，其特征在于：所 述储料装置与所述粉碎装置为无菌对接。
9. 根据权利要求1所述的在垂直物流系统中无菌生产炎琥宁的方法，其特征在于：充 分粉碎后的原料是利用重力作用被转移至储料装置中的。
【文档编号】C07D307/58GK104119304SQ201310148562
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年4月26日 优先权日:2013年4月26日
【发明者】邱宇, 周和平, 唐伟业, 何炯荣, 张开飞 申请人:重庆莱美药业股份有限公司