专利名称：阿法替尼的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿法替尼的制备方法。
背景技术：
阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物，其属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。该药在2008年2月15日通过美国食品药品管理局(FDA)的快速审批通道，商品名为Tovok。阿法替尼(△€&^11让，1)，化学名为4-[(3-氯-4_氟苯基)氨基]_6_ {[4_ (N，N-二甲基氨基)-1_氧代-2- 丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉。
权利要求
1.一种阿法替尼(4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-I-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，I)的制备方法，
2.根据权利要求I所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述缩合反应的原料2-腈基-4- [4- (N，N- 二甲基氨基)-I-氧代-2- 丁烯-I-基]氨基-5- [ (S)-(四氢呋喃_3_基)氧基]苯胺(II)和所述N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1 1-2。
3.根据权利要求I所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述缩合反应的催化剂为乙酸、甲酸、甲基磺酸、硫酸或磷酸。
4.根据权利要求I所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述缩合反应的温度为0-150。。。
5.根据权利要求I所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜或四氢呋喃。
6.根据权利要求I所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述环合反应的温度为0-150。。。
7.根据权利要求I所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述环合反应的溶剂为乙酸、甲酸或上述两种酸分别与甲苯形成的混合溶剂。
8.根据权利要求I所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述环合反应的后处理所涉及的碱性中和剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、氨水或三乙胺。
全文摘要
本发明揭示了一种阿法替尼(Afatinib，I)的制备方法，包括如下步骤2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行缩合反应形成中间态(III)，该中间态(III)不需经过分离，直接和4-氟-3-氯苯胺进行环合反应制得阿法替尼(I)。该制备方法使得阿法替尼的制造步骤明显减少，成本大幅降低。
文档编号C07D405/12GK103254183SQ20131017350
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月10日 优先权日2013年5月10日
发明者许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农