恩替卡韦中间体及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种恩替卡韦中间体及其制备方法。本发明提供了一种恩替卡韦中间体化合物10的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在还原剂的作用下，将酯类化合物11进行还原反应，得到化合物10。本发明还提供了一种恩替卡韦中间体化合物11的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，酸存在的条件下，将化合物12与羟基保护试剂进行上羟基保护基的反应，得到化合物11。本发明的制备方法原料廉价易得，反应条件温和，产品收率较高。原子经济性好，环境友好，适合于工业化生产。
【专利说明】恩替卡韦中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及恩替卡韦中间体及其制备方法。
【背景技术】
[0002]核苷酸类似物作为一类重要的化合物，在药物化学领域的已经得到的广泛的关注。与其相关的研究已经造就了大批具有重要意义的药物，尤其是在抗病毒药物领域。相当数量的抗艾滋病药物和抗乙肝药物都受益于在该领域的深入研究。
[0003]全世界有3.5亿~4.0亿乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中每年有近100万患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我国有1.2亿以上HBV感染者，占世界总数的1/3以上，居世界第I位，慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000万例，而且这一数字目前正呈上升趋势。慢性的乙肝病毒感染到现在为止还没有能够完全治愈的方法，患者需要长期或者大多数情况下需要终生进行病毒抑制。临床指引建议治疗疗程最少为一年。目前乙肝的治疗药物中核苷类药物的市场占有率超过80%。在核苷类药物中，恩替卡韦凭借其显著的疗效和良好的抗耐药性，自2007年以来，已替代拉米夫定成为一线的抗乙肝病毒药物。恩替卡韦由美国百时美施贵宝公司研制，美国FDA于2005年3月29日批准上市。于2005年11月15日获得国家食品药品监督管理局SFDA批准中国上市。该药物专利已经于2008年到期，但是因为其合成难度巨大，其活性成分(API)目前市场价格高昂，生产厂家不多。
[0004] 恩替卡韦的原料药因为其合成难度大，在科学界引起了广泛的关注。关于恩替卡韦的合成方法学研究也因此得到了深入发展。其中较有代表性的合成路线在沈国兵等人所著的《恩替卡韦路线图解》(中国医药工业杂志2007年38卷10期749-752页)以及该论文所引用的文献中有了详细的介绍。其他相关的文献也有很多，例如CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、 CN101723945A、 CN101756890A、 CN101759698A、 CN101781301A、CN101805339A、 CN101830856A、 CNlO1838207A、 CNlO1838270A、 CNlO1863842A、CN101891741A、CNlO1906113A、CN102002023A, CNl02225938A、CN102229608A、DE102009060194A1, EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A, US2006106216A1,US2010286089A1、W02011102806A1、W02011150513A1、W02012006964A1 以及这些文献里面引用的相关文献。
[0005]目前的绝大部分合成路线存在的较大问题，例如当量使用Dess-Martin试剂或二菔烯硼烷等比较昂贵的原料和试剂，并且反应条件苛刻，分离纯化步骤复杂，需要色谱柱分离等高成本的纯化手段，原子利用率低，后处理污染严重，不适合于大规模工业化生产。其中相对较为实用的一条生产路线是W02005118585报道的，其合成路线如下式所示。该路线也有其相应的缺陷，比如苯基二甲基氯硅烷等原料生产困难导致价格高昂、成本较高；及高毒性试剂诸如三氟化硼的使用；以及在生产过程中绝大部分的中间体都是油状液体所导致的纯化困难。
[0006]
【权利要求】
1.一种恩替卡韦中间体化合物10的制备方法，其特征在于包括以下步骤:在有机溶剂中，在还原剂的作用下，将酯类化合物11进行还原反应，得到化合物10即可；
其中，R2为如下所示的取代基:
R21为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6~Cltl芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C1~C3烷基、卤素和C1~C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的取代的C6~Cltl芳基中的取代基为C1~C3烷基、卤素和C1~C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个； Y为连接或不连接取代基的3~9个碳原子，从而与Si形成取代或未取代的4~10元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接取代基的，总数为3~9个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的4~10元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为0、S或N，杂原子的数目为I~3个；所述的取代中的取代基为C1~C3烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环；
其中R8为氢，或C1~c6的直链或支链烷基；r9为C1~c6的直链或支链 F1 为 >烷基、三甲基硅基、三乙基硅基、三苯基甲基或叔丁基二甲基硅基； R10为C1~C4的直链烷基； 所述的还原剂为二异丁基氢化铝、氢化铝锂、红铝或者硼氢化钠，当还原剂为硼氢化钠时，所述反应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行。
2.如权利要求1所述的恩替卡韦中间体化合物10的制备方法，其特征在于:所述的R2为如下任一取代基:
取代基IIa中，η为O~2，P为O~2，q为I~2，X和Y各自独立的为碳、氧或氮，R3为单取代或者多取代，当R3为多取代时，取代基相同或者不同，R3选自甲基、乙基、丙基或异丙基；当η为O时，X为碳，当P为O时，Y为碳。
3.如权利要求2所述的恩替卡韦中间体化合物10的制备方法，其特征在于:所述的取代基IIa为如下任一取代基:
4.如权利要求1所述的恩替卡韦中间体化合物10的制备方法，其特征在于:所述的R2I为如下任一取代基:
5.如权利要求1所述的恩替卡韦中间体化合物10的制备方法，其特征在于:当所述的P1中所述的R8为C1~C6的直链或支链烷基时，所述的C1~C6的直链或支链烷基为甲基、乙基或丙基； 当所述的P1中所述的R9为C1~C6的直链或支链烷基时，所述的C1~C6的直链或支链烷基为甲基、乙基或丙基； 当所述的Rltl为C1~C4的直链烷基时，所述的C1~C4的直链烷基为甲基。
6.如权利要求1~5任一项所述的恩替卡韦中间体化合物10的制备方法，其特征在于:所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、1，2_ 二氯乙烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述的还原剂的摩尔量为所述的化合物11的摩尔量的I~5倍；所述的还原反应的温度为_78°C~100°C。
7.如权利要求6所述的恩替卡韦中间体化合物10的制备方法，其特征在于:所述的还原剂与所述的化合物11的摩尔比值为1.1~3 ;当还原剂为硼氢化钠时，所述的还原反应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行，所述的氯化锂和/或溴化锂与所述的化合物11的摩尔比值为0.1~2 ;所述的还原反应的温度为-20°c~40°C。
8.如权利要求1~7任一项所述的恩替卡韦中间体化合物10的制备方法，其特征在于:通过下述方法制备所述的化合物11，制备所述的化合物11的方法包括以下步骤:在有机溶剂中，酸存在的条件下，将化合物12与羟基保护试剂进行上羟基保护基的反应，得到化合物11 ；
再按照权利要求1~7任一项所述的制备方法制备化合物10 ； 其中，R2的定义如权利要求1~4任一项所述，Rltl的定义如权利要求1或5所述，P1的定义如权利要求1或5所述。
9.如权利要求8所述的恩替卡韦中间体化合物10的制备方法，其特征在于:在制备所
述的化合物11的方法中，所述的羟基保护试剂为
其中R8为氢，或C1~C6的直链
或支链烷基；R9为C1~C6的直链或支链烷基、三甲基硅基、三乙基硅基、三苯基甲基或叔丁基二甲基娃基。
10.如权利要求9所述的恩替卡韦中间体化合物10的制备方法，其特征在于:在制备所述的化合物11的方法中，当所述的羟基保护试剂中所述的R8为C1~C6的直链或支链烷基时，所述的C1~C6的直链或支链烷基为甲基、乙基或丙基； 当所述的羟基保护试剂中所述的R9为C1~C6的直链或支链烷基时，所述的C1~C6的直链或支链烷基为甲基、乙基或丙基。
11.如权利要求8所述的恩替卡韦中间体化合物10的制备方法，其特征在于:在制备化合物11的方法中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述的酸为有机酸；所述的酸与所述的化合物12的摩尔比值为0.01~10 ;所述的羟基保护试剂与所述的化合物12的摩尔比值为I~100 ;所述的上羟基保护基的反应的温度为-20°C~ 100C0
12.如权利要求11所述的恩替卡韦中间体化合物10的制备方法，其特征在于:在制备化合物11的方法中，所述的芳烃类溶剂为甲苯；所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的烷烃类溶剂为正己烷、正戊烷、石油醚和正庚烷中的一种或多种；所述的有机酸为对甲苯磺酸；所述的酸与所述的化合物12的摩尔比值为0.01~I ;所述的羟基保护试剂与所述的化合物12的摩尔比值为I~20 ;所述的上羟基保护基的反应的温度为-20°C~40°C。
13.—种恩替卡韦中间体化合物11的制备方法，其特征在于包括以下步骤:在有机溶剂中，酸存在的条件下，将化合物12与羟基保护试剂进行上羟基保护基的反应，得到化合物11即可；
其中，R2的定义如权利要求1~4任一项所述，Rltl的定义如权利要求1或5所述，P1的定义如权利要求1或5所述；反应条件如权利要求8~12任一项所述。
14.一种如式11所示的化合物，.0P1
其中，R2的定义如权利要求1~4任一项所述，Rltl的定义如权利要求1或5所述，P1的定义如权利要求1或5所述。
【文档编号】C07F7/08GK104177394SQ201310198729
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月23日 优先权日:2013年5月23日
【发明者】应律, 陈清泉, 胡俊斌 申请人:浙江星月药物科技股份有限公司