一种达沙替尼的新的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种达沙替尼新的合成方法，该方法步骤较少、使用的原料便宜易得、操作简便、适宜于工业化生产。
【专利说明】一种达沙替尼的新的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种达沙替尼（Dasatinib)的新的合 成方法。
【背景技术】：
[0002] 达沙替尼（Dasatinib)商品名为SPRYCEL?，化学名为N- (2-氯-6-甲基苯 基）-2-[ [6-[4- (2-羟乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]-氨基]-5-噻唑甲酰胺， 是由美国百时美施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，抑制的激酶包括Bcr-Abl、 Src激酶家族、c-Kit和roGFR-0等。达沙替尼一水化合物于2006年通过美国FDA的优先 审批，临床用于治疗慢性髓性白血病，也可治疗费城染色良性的急性淋巴细胞性白血病。本 品对Bcr-Abl激酶的多种突变体均有抑制作用，抑制强度较伊马替尼（Imatinib)有很大提 高，且未发现耐药性。
【权利要求】
1. 一种达沙替尼新的的合成方法，其特征在于： 1) 反应瓶中加入碱和溶剂，搅拌，冷却至0_5°c，同时滴加氯乙酸乙酯和甲酸乙酯，控 温低于5°C，滴加完毕后，自然恢复至室温反应过夜；将反应液倾入到冰水中，用溶剂萃取 水层；水相加入盐酸调节pH = 3-4,加入硫脲，回流反应2小时，反应结束后，反应液冷却至 50°C，加入活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液冷至0-5°C，缓慢加入氨水，调节pH = 6-7,有淡 黄色固体析出，将该溶液在〇_5°C下放置4小时；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到淡黄色 固体，即化合物II E
2) 反应瓶中加入碱和溶剂，搅拌下，加入化合物II
升温回流30 分钟，然后冷却至0-5°C，滴加溶有4,6-二氯-2-甲基嘧啶的溶液，滴加完毕，在该温度下 继续搅拌反应6小时，反应结束后，将反应液倾入到冰水中，用4N盐酸调节pH = 6-7,有 黄色固体析出，过滤，用冰水洗涤，干燥，粗品用甲醇和乙酸乙酯重结晶，得到化合物III I
3) 反应瓶中加入化合物III
和无水乙醇，搅拌 下，加入N-羟乙基哌嗪和三乙胺，室温搅拌反应45分钟，然后回流8小时，反应 结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥，得到类白色固体，即化合物
4) 反应瓶中加入叔丁醇钾和四氢呋喃，搅拌5分钟后，加入化合物IV
口 2-氯-6-甲基苯胺，然后升温回流4小时， 反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去大部分四氢呋喃，残余物倾入到冰水中， 用3N盐酸调节pH = 6-7,即有浅灰色固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到的 粗品加入到80%的乙醇水溶液，搅拌下，加入活性炭，回流30分钟，趁热过滤，滤液 冷藏析晶过夜；过滤，滤饼用冰乙醇水溶液淋洗，干燥，即得到白色固体，即化合物I
左沙替尼。
2. 根据权利要求1，一种达沙替尼的新的合成方法，其特征在于，
所述的化合物Π 与碱的摩尔比优选为1.00 : 1.00-1.00 : 1.50 ; 所述的化合物Π { 5 4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比优选为 1.00 : 1.00-1.00 : 1.10;其中所述的碱包括但不仅限于氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和甲 醇钠。
3. 根据权利要求1，一种达沙替尼的新的合成方法，其特征在于， 所述的化合物Π ]
与N-羟乙基哌嗪的摩尔比优选为 1.00 : 1.00-1.00 : 1. 10 ;化合物III
5三乙胺的摩尔比优选为 1. 00 : 1. 10-1. 00 : 1. 30。
4. 根据权利要求1，一种达沙替尼的新的合成方法，其特征在于，
和2-氯-6-甲基苯胺的摩尔比优选 为 1. 00 : 1. 00-1. 00 : 1. 10 ;化合物 IV 1
1 叔丁醇 钾的摩尔比优选为1.00 : 2.00-1.00 : 2.20。
【文档编号】C07D417/12GK104292223SQ201310302732
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年7月17日 优先权日:2013年7月17日
【发明者】魏峰, 吴宗铨, 葛二鹏 申请人:常州锐博生物科技有限公司