一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，所述盐酸帕唑帕尼关键中间体的化学名称为2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐。该路线以邻硝基乙基苯为原料，经过卤代，硝基还原，重氮化合环，甲基化和胺解5步反应，制备出2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐，总收率达到38～45%。该路线原料廉价易得，整体收率高，适于放大生产。
【专利说明】—种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法
(一)【技术领域】:
[0001]本发明涉及化学制药领域，特别是一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法。
(二)【背景技术】:
[0002]盐酸帕唑帕尼化学名为5-[[4_[ (2，3-二甲基-2!1-吲唑-6-基)甲胺基]嘧唳-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐,是由英国GlaxoSmithKline公司研发的第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)-2、血小板源性生长因子受体(PDGFR)及c-Kit等具有明显抑制作用，2009年10月经美国FDA批准上市。本品对肾细胞癌、非小细胞肺癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制作用，口服生物利用度和药物动力学性质均较好，不良作用少。
[0003]目前已经报道的盐酸帕唑帕尼的合成路线均以2，3- 二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐(化合物I)为起始原料，经过偶联、甲基化和偶联三步反应制备出目标化合物(见图1)。作为关键起始原料，化合物I的质量直接决定着整个合成路线的收率和终产品的质量。
[0004]化合物I的合成路线多以邻乙基苯胺为起始原料，经过硝化、硝基环化、甲基化和硝基还原四步反应(见图2)制备出产物(W02003106416，US20060252943)。该路线最后一步需要使用Pd/C还原硝基，成本较高。
(三)
【发明内容】
:
[0005]本发明的目的在于提供一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，所述盐酸帕唑帕尼关键中间体的化学名称为2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐。该路线以邻硝基乙基苯为原料，经过卤代，硝基还原，重氮化合环，甲基化和胺解5步反应，制备出2，3- 二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸 盐，总收率达到38-45%。该路线原料廉价易得，整体收率高，适于放大生产。
[0006]本发明的技术方案:一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下:
[0007](I)卤代反应:控温20-30°C，向反应容器中加入有机溶剂和邻硝基乙基苯，体系升温至回流，并于该温度下向体系中分批加入卤代试剂，加毕，体系于回流温度下反应2-8h,反应毕，降温至20-30°C,将反应体系转移至饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应,静置，分液，得有机相，浓缩后加入重结晶溶剂重结晶得4-卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物
II),其中，卤代基团为氯或溴；
[0008](2)硝基还原:控温20-30°C，向反应容器中加入酸类溶剂和4-卤代_1_乙基-2-硝基苯(化合物11)，升温至50-60°C，分批加入还原试剂，加后反应5-15h，反应毕，降温至20-30°C，加入碳酸钠淬灭反应至体系pH=7-8，抽滤，滤饼经有机溶剂洗涤后，分液，水相用酯类溶剂或醚类溶剂萃取，有机相合并，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩得到5-卤代-2-乙基苯胺(化合物12)；
[0009](3)重氮化合环:控温15-25°C，向反应容器中加入酸类溶剂和5_卤代_2_乙基苯胺(化合物12)，搅拌均匀后，控温O-35°C下快速滴加亚硝酸试剂，滴加完毕后，反应0.5-2h，将体系倾入冰水中淬灭，搅拌2-3h后，离心，经有机溶剂洗涤后得到6-卤代-3-甲基-2H-吲唑(化合物13)；
[0010](4)甲基化反应:控温20-30°C，向反应容器中加入有机溶剂和6-卤代-3-甲基-2H-吲唑(化合物13)，升温至回流，向体系中滴加甲基化试剂，滴加完毕后反应8-15h，反应毕，降温至20-30°C，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，离心，加入重结晶溶剂重结晶得到6-卤代-2，3- 二甲基-2H-吲唑(化合物14)；
[0011](5)胺解反应:控温20-30°C，向反应容器中加入水溶性溶剂、6-卤代_2，3_ 二甲基-2H-吲唑(化合物14)和催化剂，于氨源存在下升温至70-80°C，并保温反应24-35h，反应完毕后，降至室温，抽滤，母液浓缩，得到2，3- 二甲基-6-氨基-2H-吲唑(化合物I的游离碱)，控温15-30°C，滴加浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用醇类溶剂洗涤后得到2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐(化合物I)。
[0012]上述所述步骤(I)卤代反应中，有机溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、氯仿或四氯甲烷；卤代试剂为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因或溴素；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷中的至少一种。
[0013]上述所述步骤(I)卤代反应中，邻硝基乙基苯与有机溶剂的用量比为lg/5-30mL ;邻硝基乙基苯与卤代试剂的摩尔比为1:1.1-3 ;邻硝基乙基苯与淬灭使用的饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为lg/5-25mL ;邻硝基乙基苯与重结晶溶剂的用量比为lg/5-20mLo
[0014]上述所述步骤(2)硝基还原中，酸类溶剂为甲酸、乙酸、丙酸或浓盐酸；还原试剂为铁粉或锌粉；萃取用酯 类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；萃取用醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或甲基环戊基醚。
[0015]上述所述步骤(2)硝基还原中，4-卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物11)与酸类溶剂的用量比为lg/5-30mL ；4-卤代-1-乙基_2_硝基苯(化合物11)与还原试剂的摩尔比为1:2.5-4.0 ;4_卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物11)与碳酸钠的摩尔比为1:2.5-
4.0 ；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物11)与洗涤用有机溶剂的用量比为lg/8-15mL;4-卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物11)与萃取用酯类溶剂或醚类溶剂的用量比为lg/3-20mL ；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物11)与饱和碳酸氢钠水溶液的用量比是lg/5-15mL0
[0016]上述所述步骤(3)重氮化合环中，酸类溶剂为甲酸、乙酸、稀盐酸或硫酸；亚硝酸试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯；洗涤用有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、正庚烷、己烷或环己烷中的至少一种。
[0017]上述所述步骤(3)重氮化合环中，5-卤代-2-乙基苯胺(化合物12)与酸类溶剂的用量比为lg/5-30mL ；5-卤代-2-乙基苯胺(化合物12)与亚硝酸试剂的摩尔比为1:1.05-1.50 ；5-卤代-2-乙基苯胺(化合物12)与冰水的用量比为lg/ΙΟ-30mL ；5-卤代-2-乙基苯胺(化合物12)与洗涤用有机溶剂的用量比为lg/5-20mL。
[0018]上述所述步骤(4)甲基化反应中，有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正庚烷、环己烷、甲苯或丙酮；甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；重结晶溶剂为二氯甲烷、异丙醇、正庚烷或甲苯。[0019]上述所述步骤(4)甲基化反应中，6-卤代-3-甲基-2H-吲唑(化合物13)与有机溶剂的用量比为lg/5-30mL ；6-卤代-3-甲基-2H-吲唑(化合物13)与甲基化试剂的摩尔比为1: 1.1-2.0 ;6-卤代-3-甲基-2H-吲唑(化合物13)与饱和碳酸氢钠溶液的用量比为lg/5-25mL ;6_卤代-3-甲基-2H-吲唑(化合物13)与重结晶溶剂的用量比为lg/5-2 OmL ο
[0020]上述所述步骤(5)胺解反应中，水溶性溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺；催化剂为镍、铜、碘化亚铜、氯化亚铜或硫酸铜；氨源为氨气或氯化铵水溶液；洗涤用醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
[0021]上述所述步骤(5)胺解反应中，6-卤代-2，3-二甲基-2H-吲唑(化合物14)与水溶性溶剂的用量比为lg/io-30mL ；6-卤代-2，3- 二甲基-2H-吲唑(化合物14)与催化剂的摩尔比为1:0.01-0.05 ；6-卤代-2，3- 二甲基-2H-吲唑(化合物14)与浓盐酸的摩尔比为1: 1.05-1.3 ；6-卤代-2，3- 二甲基-2H-吲唑(化合物14)与洗涤用醇类溶剂的用量比 lg/5 -2OmLο
[0022]本发明的优越性:
[0023]1、以邻硝基乙基苯作为原料可以避免使用昂贵原料或者催化剂，反应选择性提高，后处理简单，易于放大。且以邻硝基乙基苯为原料，可以在卤代反应中明显提高反应的选择性，有利于产品的纯化以及收率的提高。少量单取代或者多取代位置异构副产物，可以通过重结晶除去。
[0024]2、本路线开发了新的帕唑帕尼中间体2，3- 二甲基-6-氨基_2H_吲唑盐酸盐的合成路线，收率高，产品质量好。
[0025]3、本路线不使用贵重金属催化剂，制备出的产品纯度高，品质好，且成本较低。
(四)附图说 明:
[0026]说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
[0027]图1为【背景技术】中帕唑帕尼的合成路线；
[0028]图2为【背景技术】中帕唑帕尼关键中间体2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐的合成路线；
[0029]图3为本发明所述一种帕唑帕尼关键中间体的制备方法的合成路线图；
[0030]结合图1、图2和图3可以更加直观的理解上述发明的技术方案。
(五)【具体实施方式】:
[0031]为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。
[0032]实施例1:一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下:
[0033](I)溴代反应:控温25±5°C，向300L搪瓷釜中加入141kg的二氯甲烷和21.2kg邻硝基乙基苯，体系升温至回流，并于该温度下向体系中分批加入25kg的N-溴代琥珀亚胺。加毕，体系回流温度下反应2h。反应毕，降温至25±5°C，将反应体系转移至127kg的饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应，静置，分液，得有机相，浓缩后加入72kg的正庚烷重结晶得到4-溴-1-乙基-2-硝基苯25.8kg，收率80%,纯度98%。
[0034](2)硝基还原:控温25±5°C，向200L反应釜中加入60kg浓盐酸和10kg4_溴-1-乙基-2-硝基苯，升温至55 ± 5°C，分批加入4.9kg铁粉，加毕反应5h，然后降温至25 ± 5°C，加入9.2kg碳酸钠淬灭反应至体系pH=7.5±0.5，抽虑，滤饼用37kg甲基叔丁基醚洗涤后，分液，水相用22kg甲基叔丁基醚萃取，有机相合并，使用33kg饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机相浓缩得到5-溴-2-乙基苯胺7.8kg，收率89.7%,纯度97%。
[0035](3)重氮化合环:控温20±5 °C,向500L搪瓷釜中加入210kg冰乙酸和20kg5-溴-2-乙基苯胺，搅拌均匀后，控温20±5°C下快速滴加含8.5kg亚硝酸钾的水溶液，滴加完毕后，反应0.5h,将反应体系倾入IOOkg冰水中淬灭,搅拌2h后,离心,经52kg甲苯洗涤后得到6-溴-3-甲基-2H-吲唑16.9kg，收率80%,纯度92%。
[0036](4)甲基化反应:控温25±5 °C，向1000L搪瓷釜中加入131kg甲苯，30kg6-溴-3-甲基-2H-吲唑，升温至回流，向体系中滴加20.2kg碘甲烷，滴加完毕后反应8h,然后降温至25±5°C,滴加165kg饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应,离心,加120kg 二氯甲烷重结晶得到6-溴-2，3- 二甲基-2H-吲唑26.2kg，收率82%，纯度93%。
[0037](5)胺解反应:控温25±5°C，向200L高压釜中加入50kg水，10kg6_溴_2，3_ 二甲基-2H-吲唑，0.044kg氯化亚铜，氨气置换4次，升温至75±5°C，维持氨压0.3±0.1MPa,反应18h，降至室温，抽滤，母液浓缩，控温20± 5°C，滴加4.63kg浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用24kg无水乙醇洗涤后得到2，3- 二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐(化合物1)7.0kg,收率80%,纯度 98.9%ο
[0038]实施例2:—种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下:`[0039](I)溴代反应:控温25±5°C，向1000L搪瓷釜中加入377kg的1，2_ 二氯乙烷和30kg邻硝基乙基苯,体系升温至回流,并于该温度下向体系中滴加溴素36.5kg。加毕，体系于回流温度下反应5h，反应毕，降温至25±5°C，将反应体系转移至360kg饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应，静置，分液，得有机相，浓缩后加入231kg石油醚重结晶得到4-溴-1-乙基-2-硝基苯37.4kg，收率82%，纯度99%。
[0040](2)硝基还原:控温25±5 °C,向500L反应釜中加入105kg冰乙酸和10kg4-溴-1-乙基-2-硝基苯，升温至55±5°C,分批加入8.5kg铁粉，反应6h后降温至25±5°C，加入13.8kg碳酸钠淬灭反应至体系pH=7.5±0.5，抽滤，滤饼用90kg乙酸乙酯洗涤后，分液，水相用45kg乙酸乙酯萃取，有机相合并，使用55kg饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后浓缩得到5-溴-2-乙基苯胺8.0lkg,收率92%，纯度98%。
[0041](3)重氮化合环:控温20±5 °C，向1000L搪瓷釜中加入420kg冰乙酸和20kg5-溴-2-乙基苯胺，搅拌均匀后，控温10±5°C下快速滴加含7.2kg亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕后，反应1.5h,将反应体系顷入400kg冰水中淬灭,搅拌2.5h后,离心,经87kg甲苯洗涤后得到6-溴-3-甲基-2H-吲唑18.6kg，收率88%，纯度97%。
[0042](4)甲基化反应:控温25±5°C，向1000L搪瓷釜中加入284kg N，N-二甲基甲酰胺，30kg6-溴-3-甲基-2H-吲唑，升温至回流，向体系中滴加19.7kg硫酸二甲酯，滴加完毕后反应12h，降温至25±5°C，滴加330kg饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，离心，加122kg正庚烷重结晶后得到6-溴-2，3- 二甲基-2H-吲唑27.2kg，收率85%，纯度96%。
[0043](5)胺解反应:控温25±5°C，向200L反应釜中加入79kg乙醇，10kg6_溴_2，3_ 二甲基-2H-吲唑，0.17kg碘化亚铜，氨气置换4次，升温至75±5°C，维持氨压0.3±0.1MPa,反应30h，降至室温，抽滤，母液浓缩，控温20±5°C，滴加4.73kg浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用40kg无水乙醇洗涤后得到7.46kg2，3- 二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐(化合物I)，收率85%,纯度 99.9%o
[0044]实施例3:—种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下:
[0045](1)氯代反应:控温25±51:，向1000L搪瓷釜中加入237kg的乙腈和15kg邻硝基乙基苯，搅拌下加入0.25kg三氯化铁，控温25±5°C，向体系中分批加入39.74kg N-氯代琥珀酰亚胺。加毕，体系于回流温度下反应8h，反应毕，降温至25±5°C，将反应体系转移至360kg饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应，静置，分液，得有机相，浓缩后加入231kg石油醚重结晶得到4-溴-1-乙基-2-硝基苯14.36kg，收率78%，纯度97%。
[0046](2)硝基还原:控温25±5 °C，向500L反应釜中加入210kg冰乙酸和10kg4-氯-1-乙基-2-硝基苯，升温至55±5°C，分批加入17.6kg锌粉，反应15h后降温至25±5°C，加入28.5kg碳酸钠淬灭反应至体系pH=7.5±0.5。抽虑，滤饼用180kg乙酸乙酯洗涤后，分液，水相用135kg乙酸乙酯萃取，有机相合并，使用165kg饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后浓缩得到5-氯-2-乙基苯胺7.55kg，收率90%，纯度93%。
[0047](3)重氮化合环:控温20±5 °C，向1000L搪瓷釜中加入630kg冰乙酸和20kg5-氯-2-乙基苯胺，搅拌均匀后，控温30 ±5 °C下快速滴加26.5kg亚硝酸叔丁酯，滴加完毕后反应2h，将反应体系转入600kg冰水中淬灭，搅拌3h后，离心，经204kg正庚烷淋洗后得至IJ 6-氯-3-甲基-2H-吲唑18.2Kg，收率85%，纯度94%。
[0048](4)甲基化反应:控温25±5 °C，向1000L搪瓷釜中加入408kg正庚烷，20kg6-氯-3-甲基-2H-吲唑，升温至回流，向体系中滴加32.4kg碳酸二甲酯，滴加完毕后反应15h，降温至25±5°C，滴加720kg饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，离心，加入237kg异丙醇重结晶得到6-氯-2，3- 二甲基-2H-吲唑16.9kg，收率78%,纯度90%。
[0049](5)胺解反应:控温25±5 °C，向200L反应釜中加入267kg四氢呋喃，10kg6-氯-2，3- 二甲基-2H-吲唑，0.163kg镍，80kg饱和氯化铵水溶液，升温至75 ± 5°C，反应35h，反应完毕后，降至室温，抽滤，母液浓缩。控温20±5°C，滴加8.67kg浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用119kg异丙醇洗涤后得8.07kg2, 3- 二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐(化合物I),收率 82%，纯度 99.2%。
【权利要求】
1.一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下: (1)卤代反应:控温20-30°C，向反应容器中加入有机溶剂和邻硝基乙基苯，体系升温至回流，并于该温度下向体系中分批加入卤代试剂，加毕，体系于回流温度下反应2-8h，反应毕，降温至20-30°C，将反应体系转移至饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应，静置，分液，得有机相，浓缩后加入重结晶溶剂重结晶得4-卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物11),其中，卤代基团为氯或溴； (2)硝基还原:控温20-30°C，向反应容器中加入酸类溶剂和4-卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物11 )，升温至50-60°C，分批加入还原试剂，加后反应5-15h，反应毕，降温至20-30°C，加入碳酸钠淬灭反应至体系pH=7-8，抽滤，滤饼经有机溶剂洗涤后，分液，水相用酯类溶剂或醚类溶剂萃取，有机相合并，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩得到5-卤代-2-乙基苯胺(化合物12); (3)重氮化合环:控温15-25°C，向反应容器中加入酸类溶剂和5-卤代-2-乙基苯胺(化合物12)，搅拌均匀后，控温O-35°C下快速滴加亚硝酸试剂，滴加完毕后，反应0.5-2h，将体系倾入冰水中淬灭，搅拌2-3h后，离心，经有机溶剂洗涤后得到6-卤代-3-甲基-2H-吲唑(化合物13); (4)甲基化反应:控温20-30°C，向反应容器中加入有机溶剂和6-卤代-3-甲基-2H-吲唑(化合物13)，升温至回流，向体系中滴加甲基化试剂，滴加完毕后反应8-15h，反应毕，降温至20-30°C，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，离心，加入重结晶溶剂重结晶得到6-卤代-2，3- 二甲 基-2H-吲唑(化合物14)； (5)胺解反应:控温20-30°C，向反应容器中加入水溶性溶剂、6-卤代-2，3-二甲基-2H-吲唑(化合物14)和催化剂，于氨源存在下升温至70-80°C，并保温反应24-35h，反应完毕后，降至室温，抽滤，母液浓缩，得到2，3- 二甲基-6-氨基-2H-吲唑(化合物I的游离碱)，控温15-30°C，滴加浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用醇类溶剂洗涤后得到2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐(化合物I)。
2.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(I)卤代反应中，有机溶剂为1，2_ 二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、氯仿或四氯甲烷；卤代试剂为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因或溴素；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷中的至少一种。
3.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(I)卤代反应中，邻硝基乙基苯与有机溶剂的用量比为lg/5-30mL ;邻硝基乙基苯与卤代试剂的摩尔比为1:1.1-3 ;邻硝基乙基苯与淬灭使用的饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为lg/5-25mL ;邻硝基乙基苯与重结晶溶剂的用量比为lg/5-20mL。
4.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(2)硝基还原中，酸类溶剂为甲酸、乙酸、丙酸或浓盐酸；还原试剂为铁粉或锌粉；萃取用酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；萃取用醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或甲基环戊基醚。
5.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(2 )硝基还原中，4-卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物11)与酸类溶剂的用量比为Ig/5-30mL ；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物11)与还原试剂的摩尔比为1:2.5-4.0 ;4_卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物11)与碳酸钠的摩尔比为1:2.5-4.0 ;4-卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物11)与洗涤用有机溶剂的用量比为lg/8-15mL ；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物11)与萃取用酯类溶剂或醚类溶剂的用量比为lg/3-20mL ；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯(化合物11)与饱和碳酸氢钠水溶液的用量比是lg/5-15mL。
6.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(3)重氮化合环中，酸类溶剂为甲酸、乙酸、稀盐酸或硫酸；亚硝酸试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯；洗涤用有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、正庚烷、己烷或环己烷中的至少一种。
7.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(3)重氮化合环中，5-卤代-2-乙基苯胺(化合物12)与酸类溶剂的用量比为lg/5-30mL ；5-卤代-2-乙基苯胺(化合物12)与亚硝酸试剂的摩尔比为1:1.05-1.50 ;5_卤代-2-乙基苯胺(化合物12)与冰水的用量比为lg/ΙΟ-30mL ;5_卤代-2-乙基苯胺(化合物12)与洗涤用有机溶剂的用量比为lg/5-20mL。
8.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(4)甲基化反应中，有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正庚烷、环己烷、甲苯或丙酮；甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；重结晶溶剂为二氯甲烷、异丙醇、正庚烷或甲苯。
9.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(4)甲基化反应中，6-卤代-3-甲基-2H-吲唑(化合物13)与有机溶剂的用量比为lg/5-30mL ；6-卤代-3-甲基-2H-吲唑(化合物13)与甲基化试剂的摩尔比为1: 1.1-2.0 ；6-卤代-3-甲基-2H-吲唑(化合物13)与饱和碳酸氢钠溶液的用量比为lg/5-25mL ；6-卤代-3-甲基-2H-吲唑(化合物13)与重结晶溶剂的用量比为lg/5-20mL。
10.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(5)胺解反应中，水溶性溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺；催化剂为镍、铜、碘化亚铜、氯化亚铜或硫酸铜；氨源为氨气或氯化铵水溶液；洗涤用醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
11.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(5)胺解反应中，6-卤代-2，3-二甲基-2H-吲唑(化合物14)与水溶性溶剂的用量比为lg/ΙΟ-30mL ；6-卤代-2，3-二甲基-2H-吲唑(化合物14)与催化剂的摩尔比为1:0.01-0.05 ；6-卤代-2，3-二甲基-2H-吲唑(化合物14)与浓盐酸的摩尔比为1:1.05-1.3 ;6-卤代-2，3- 二甲基-2H-吲唑(化合物14)与洗涤用醇类溶剂的用量比lg/5-20mL。
【文档编号】C07D231/56GK103450085SQ201310356032
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年8月15日 优先权日:2013年8月15日
【发明者】洪浩, 马建国, 李九远, 石东阳, 张磊 申请人:凯莱英医药集团（天津）股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 天津凯莱英制药有限公司, 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司