一种（s）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法
【专利摘要】本发明公开了一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，以（S）-环氧氯丙烷为手性源，乙醇为溶剂，与苯甲醛、氨缩合为（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇，然后将所得（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇酸解为（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和苯甲醛；分离除去苯甲醛后采用二碳酸二叔丁酯保护、有机溶剂萃取、脱保护得到有效分离和纯化。本发明公开的分离纯化方法革除了繁琐的分离纯化工艺，有效除去了产品中的副产物和无机盐，显著提高（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐质量，具有产品收率、化学纯度和光学纯度高的特点，且工艺简单，适合（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的规模化生产。
【专利说明】—种(S) -1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法【技术领域】
[0001]本发明属于手性药物中间体【技术领域】，特别是涉及一种(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法。
【背景技术】
[0002]利奈唑胺(Linezolid,式I)是Pfizer公司研发的全球第一个卩惡唑烧酮类抗菌药物，商品名为斯沃(Zyvox)。临床上主要用于治疗革兰氏阳性球菌弓丨起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺于2000年经FDA批准在美国上市，2007年SFDA批准在中国上市，目前利奈唑胺已在全球40多个国家广泛使用。利奈唑胺2011年全球市场销售额超过11亿美元，是目前最畅销的抗菌药物。
[0003]利伐沙班(Rivaroxaban,式II)是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，通过直接抑制因子Xa中断凝血酶的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班用于预防深层静脉血栓(DVT)形成。DVT可能导致接受膝或髋关节置换手术患者发生肺栓塞(PE)。利伐沙班还用于预防急性冠状动脉综合征和中风。利伐沙班2008年9月在加拿大首次上市，2008年10月获得欧盟批准，2009年获得SFDA批准进入中国，2011年7月再获FDA批准。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市，有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的重磅炸弹药物。
[0004]
【权利要求】
1.一种(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成:将乙醇、苯甲醛1、氨水混合，20~30°C下搅拌1~2h ;然后加入(S)-环氧氯丙烷，升温至40~50°C反应7~10h，降温至20~30°C,保温反应10~20h,得(S) -1-节烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液；将(S) -1-节烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液在甲苯I溶剂中采用盐酸水解为(S) -1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和苯甲醛II，分液，水相经甲苯II萃取分离苯甲醛II后，得(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应液； (2)(S) -1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇的制备:将步骤(I)所得(S) -1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应液用碳酸钠调整pH至8~10，分批加入二碳酸二叔丁酯即Boc酸酐，进行搅拌反应，薄层色谱检测直至反应完全，抽滤，取滤液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗漆，干燥，40~60°C下减压浓缩,得(S)-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇； (3)(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分尚纯化:将步骤(2)所得(S)-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇溶于HCl-乙酸乙酯溶液中，进行搅拌反应，薄层色谱检测直至反应完全，抽滤，固体用乙酸乙酯洗漆，干燥，得(S) -1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于:所述步骤(I)中(S)-环氧氯丙烷、苯甲醛1、氨和乙醇的摩尔比为1:1:1.5 ~2: 5 ~10。
3.根据权利要求1所述的一种(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于:所述步骤(I)中(S)-环氧氯丙烷摩尔与甲苯I体积、盐酸体积之比为Imol:200~600ml: 200~500ml，所述盐酸浓度为6~12mol/L。
4.根据权利要求1所述的一种(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于:所述步骤(I)中水解温度为30~50°C，水解时间为3~5h。
5.根据权利要求1所述的一种(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于:所述步骤(2)中二碳酸二叔丁酯与步骤(I)中(S)-环氧氯丙烷的摩尔比为I~1.5:1。
6.根据权利要求1所述的一种(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于:所述步骤(2)中搅拌反应温度为20~40°C，搅拌反应时间为2~5h。
7.根据权利要求1所述的一种(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于:所述步骤(3)中(S) -1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇与HCl的摩尔比为1:2~4，所述HCl-乙酸乙酯溶液中HCl浓度为2~3mol/L。
8.根据权利要求1所述的一种(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于:所述步骤(3)中搅拌反应温度为20~40°C，搅拌反应时间为I~3h。
【文档编号】C07C213/02GK103467310SQ201310357149
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年8月15日 优先权日:2013年8月15日
【发明者】夏仕文, 方国兰, 何从林, 徐红梅 申请人:重庆惠健生物科技有限公司