一种苯肾上腺素关键中间体3-羟基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种苯肾上腺素关键中间体3-羟基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)制备工艺，其创新点在于：S(+)3-羟基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(右旋体)在醚类溶剂中与苯甲酰氯混合，在碱性条件下酰化得到酰化物3-苯甲酰基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(右旋体)，再与醋酐和DMSO进行氧化，得到氧化物；氧化物在稀硫酸中水解得到硫酸盐，硫酸盐通氢还原得到3-羟基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)，过滤、浓缩、调节pH值、过滤烘干得到3-羟基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)成品，制得的3-羟基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)，总收率78.5%。本发明的方法成本低、操作安全，适合工业化生产。
【专利说明】—种苯肾上腺素关键中间体3-羟基-α -(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)制备工艺【技术领域】
[0001]本发明涉及本发明涉及一种抗休克的血管活性药物制备的新工艺，具体涉及一种苯肾上腺素关键中间体3-羟基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)制备工艺，属于医药化工领域。
【背景技术】
[0002]肾上腺素，又名去氧肾上腺素、新福林，化学名为S(_) 3-羟基-α_(甲胺乙基)_苯甲醇(左旋体)，是一种抗休克的血管活性药，临床上用于感染中毒性及过敏性休克、室上性心动过速，防治全身麻醉及腰麻时的低血压、散瞳检查。
[0003]目前在苯肾上腺素的关键中间体3-羟基-α_(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)这步的利用过程中，一般的收率最高只有50%左右，拆分过程中得到的S (+) 3-羟基-α -(甲胺乙基)-苯甲醇(右旋体)都是舍去的，这样就造成在苯肾上腺素关键中间体的这步利用率普遍偏低,造成成本较高。
【发明内容】
[0004]针对上述缺点，本发明的目的在于提供制备苯肾上腺素的关键中间体3-羟基-α-(甲胺乙基)_苯甲醇(混旋体)制备工艺，旨在克服以上合成工艺中的缺点、降低成本、使之操作简洁安全、更符合工业化生产。
[0005]为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现:
一种苯肾上腺素的关键中间体3-羟基-α-(甲胺乙基)_苯甲醇(混旋体)制备方法，本发明为S(+)3_羟基-α_(甲胺乙基)-苯甲醇(右旋体)在溶剂中与苯甲酰氯混合，在碱性条件下酰化得到酰化物 3-苯甲酰基- α _(甲胺乙基)-苯甲醇(右旋体)，再与醋酐和DMSO进行氧化，得到氧化物；氧化物在稀硫酸中水解得到硫酸盐，硫酸盐再经过通氢还原得到3-羟基-α -(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)，再经过过滤、浓缩、调节PH值、过滤烘干得到3-羟基-α_(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)成品。制得的3-羟基-α_(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)，总收率78.5%。
[0006]具体步骤如下:
⑴S(+)3_羟基-α_(甲胺乙基)-苯甲醇(右旋体)与在溶剂中与苯甲酰氯混合，在弱碱性的环境下进行酰化反应，得到酰化物3-苯甲酰基-α_(甲胺乙基)-苯甲醇(右旋体)；
⑵将得到的酰化物3-苯甲酰基-α_(甲胺乙基)-苯甲醇(右旋体)与醋酐混合后滴加到醋酐与DMSO的混合液中，经氧化反应得到氧化物；
⑶将得到的氧化物在稀硫酸中水解得到硫酸盐，再经过浓缩，丙酮结晶，得硫酸盐固
体；
⑷将得到的硫酸盐在催化剂作用下加氢还原得到3-羟基- α -(甲胺乙基)_苯甲醇(混旋体)，再经过过滤、浓缩、调节PH值、过滤烘干得到3-羟基-α -(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)成品。
[0007]所述步骤⑴中，溶剂为醚类、苯、氯苯，优选地为异丙醚；碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠等无机碱和三乙胺、二乙胺类有机碱，优选地为氢氧化钠、氢氧化钾；起始物S (+) 3-羟基-α -(甲胺乙基)-苯甲醇(右旋体)和苯甲酰氯的摩尔比为1:1-2，优选摩尔比1:1.1 ;起始物和碱的摩尔比为1:1-1.5，优选摩尔比1: 1.5 ;起始物和溶剂的重量比1:1-10，优选重量比1:4 ;反应温度为常温至回流温度，优选地为回流温度；反应时间为2-12小时，优选3-4小时。
[0008]所述步骤(2)中，起始物和与酰化物混合的醋酐的摩尔比为1:1-2，优选摩尔比为1:1 ;起始物和溶于DMSO中的醋酐的摩尔比为1:1.5 ;起始物和DMSO的摩尔比为1:1-10，优选摩尔比1:4-5 ;醋酐与酰化物混合温度为常温；醋酐与酰化物混合时间为I-2小时；滴加反应温度为-20-50°C，优选20-25°C ;反应时间为2-10小时，优选3-4小时。
[0009]所述步骤(3)中，稀硫酸的浓度为1%-50%，优选稀硫酸浓度为10%。
[0010]上述具体反应步骤的方程式如下:
(1)酰化
(2)氧化
【权利要求】
1.一种苯肾上腺素关键中间体3-羟基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)制备工艺，其特征在于:所述制备工艺按顺序包括以下步骤: ⑴S(+)3_羟基-α_(甲胺乙基)-苯甲醇(右旋体)与在溶剂中与苯甲酰氯混合，在弱碱性的环境下进行酰化反应，得到酰化物3-苯甲酰基-α_(甲胺乙基)-苯甲醇(右旋体)； ⑵将得到的酰化物3-苯甲酰基-α_(甲胺乙基)-苯甲醇(右旋体)与醋酐混合后滴加到醋酐与DMSO的混合液中，经氧化反应得到氧化物； ⑶将得到的氧化物在稀硫酸中水解得到硫酸盐，再经过浓缩，丙酮结晶，得硫酸盐固体； ⑷将得到的硫酸盐在催化剂作用下加氢还原得到3-羟基-α _(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)，再经过过滤、浓缩、调节PH值、过滤烘干得到3-羟基-α -(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)成品。
2.根据权利要求1所述的一种苯肾上腺素关键中间体3-羟基-α_(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)制备工艺，其特征在于:所述步骤(I)中，溶剂为醚类、苯、氯苯；碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠等无机碱和三乙胺、二乙胺类有机碱；起始物S(+) 3-羟基-α_(甲胺乙基)-苯甲醇(右旋体)和苯甲酰氯的摩尔比为1:1?2 ;起始物和碱的摩尔比为1:1?1.5 ;起始物和溶剂的重量比1:1?10 ;反应温度为常温至回流温度；反应时间为2?12小时。
3.根据权利要求2所述的一种苯肾上腺素关键中间体3-羟基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)制备工艺，其特征在于:所`述步骤(I)中，溶剂为异丙醚，碱为氢氧化钠或氢氧化钾；起始物和苯甲酰氯的摩尔比为1: 1.1 ;起始物和碱的摩尔比为1: 1.5 ;起始物和溶剂的重量比1:4 ;反应温度为回流温度；反应时间为3?4小时。
4.根据权利要求1所述的一种苯肾上腺素关键中间体3-羟基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)制备工艺，其特征在于:所述步骤(2)中，起始物和与酰化物混合的醋酐的摩尔比为1:1?2 ;起始物和溶于DMSO中的醋酐的摩尔比为1:1.5 ;起始物和DMSO的摩尔比为1:1?10 ;醋酐与酰化物混合温度为常温；醋酐与酰化物混合时间为I?2小时；滴加反应温度为-20?50°C ;反应时间为2?10小时。
5.根据权利要求4所述的一种苯肾上腺素关键中间体3-羟基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)制备工艺，其特征在于:起始物和与酰化物混合的醋酐的摩尔比为1:1 ;起始物和DMSO的摩尔比为1:4?5 ;滴加反应温度为20?25°C ;反应时间为3?4小时。
6.根据权利要求1所述的一种苯肾上腺素关键中间体3-羟基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)制备工艺，其特征在于:所述步骤(3)中，稀硫酸的浓度为1%?50%。
7.根据权利要求1所述的一种苯肾上腺素关键中间体3-羟基-α-(甲胺乙基)-苯甲醇(混旋体)制备工艺，其特征在于:稀硫酸浓度为10%。
【文档编号】C07C213/00GK103435503SQ201310391641
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月2日 优先权日:2013年9月2日
【发明者】朱志勇, 王琳, 陈荣 申请人:江苏宝众宝达药业有限公司