胡椒碱的化学合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种胡椒碱的化学合成方法，其化学合成方法的步骤如下：（1）溴代胡椒环的制备；（2）α-对甲苯磺酰呋喃腙的制备；（3）胡椒环-α-双烯醛的制备；（4）胡椒环-α-双烯酸的制备；（5）胡椒碱的制备。本发明中胡椒环与溴素反应生成溴代胡椒环，溴代的选择性比较高，溴主要上到胡椒环的β位，收率可达78%以上，且副产物少，本发明所需原料胡椒环、溴素、糠醛、对甲苯磺酰肼、哌啶等易于购买，都是市场常用原料，而且价格便宜，使生产胡椒碱的原料成本远远低于其他方法生产的原料成本。
【专利说明】胡椒碱的化学合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工领域，尤其是一种胡椒碱的化学合成方法。
【背景技术】
[0002]胡椒碱(piperine)属于桂皮酞胺类生物碱，在临床上具有许多功效:抗菌、消炎、治疗肠胃病、风湿性关节炎、跌打损伤以及神经性镇痛。高纯度的胡椒碱镇痛针剂，对大面积创伤及癌症晚期等产生的剧痛均有显著减痛疗效，因此可以用于肿瘤辅助治疗。胡椒碱作为一种广谱抗惊厥药，在戒毒方面应用也比较广泛。试验证明其几乎对所有毒瘾都具有强大的戒毒作用。在国内外，特别是东南亚一带，其已经广泛应用于临床治疗毒瘾。另外，胡椒碱还广泛应用于现代制药、香水、化妆品、高级酒和饮品食品等的添加剂。目前我国生产的胡椒碱主要从黑胡椒或白胡椒中提取。胡椒盛产于印度、越南等南亚和东南亚地区，我国只有在广东广西等少数南方地区种植，种植面积有限，所以大部分胡椒原料需要从国外进口，从而限制了我国胡椒碱的产量。胡椒碱的普遍提取方法是采用精选的胡椒干果粉碎成胡椒粉后，用食用酒精进行浸提得到浸体液，然后经蒸馏分离出酒精，得到棕褐色的含有胡椒碱的浓缩溶液；再进行结晶提纯，得到含量较高的胡椒碱结晶体。胡椒中胡椒碱的含量一般不超过10%，而且提取后经过多次重结晶，达到99%以上的含量后，其收率比较低。另夕卜，受到国内胡椒原料产量的影响，胡椒碱的生产成本在3000元/Kg以上，售价在4000元/Kg左右。近年来，随着胡椒碱的市场需要量增大，产品的产量不能满足市场的需要，产品的价格逐年攀升。越来越多的企业希望采用化学合成法生产高纯度的胡椒碱。合成法不受胡椒原料的限制，而且能够大幅度提高产量，生产成本比提取法低得多。产品能够达到99%以上的含量，质量符合市场的需要。本专利即是采用化学合成法生产胡椒碱，而且巧妙地将黄鸣龙改进法运用到合成工艺中。本专利工艺的反应新颖，合成路线短，收率高，纯度可达99%以上，副产物少，产生的污染物少，利用的原料是廉价易得的胡椒环和糠醛，所以工艺具有很强的先进性。另外，专利采用的合成工艺易于工业化，产能较大，能够很好的满足国内外市场的需求，弥补胡椒碱产量受到原料影响的缺点。.
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种胡椒碱的化学合成方法。
[0004]本发明是通过以下技术方案实现的:
[0005]一种胡椒碱的化学合成方法，其步骤如下:
[0006]( I)溴代胡椒环的制备:
[0007]将胡椒环溶于冰乙酸中，(TC下在Ih内缓慢滴加溴素，维持反应温度为(TC，滴毕，继续反应2h，用水洗两次至中性，干燥后得产物溴代胡椒环，备用；
[0008]( 2) α -对甲苯磺酰呋喃腙的制备:
[0009]将糠醛溶于无水甲醇中，然后加入对甲苯磺酰肼，形成浅黄色溶液，常温下反应2h后，将反应液倒入冰水中，并在冰箱中放置Ih，析出黄色固体，抽滤，在100°C温度下干燥后得a -对甲苯磺酰呋喃腙，备用；
[0010](3)胡椒环- a -双烯醛的制备:
[0011]将步骤(I)所得溴代胡椒环加入无水四氢呋喃稀释均匀，得溴代胡椒环四氢呋喃溶液，备用；
[0012]氮气保护下，将经过处理后的镁条加入无水四氢呋喃中，再加入少量碘作为引发齐U，搅拌溶解，然后滴加溴代胡椒环四氢呋喃溶液，滴毕加热回流2小时，直至镁全部溶解，停止加热，冷却至室温，得格氏试剂，备用；
[0013]将步骤(2)所得α-对甲苯磺酰呋喃腙溶于无水四氢呋喃，再将事先制备好的格氏试剂在室温下缓慢滴加到腙的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后，室温反应2h;反应后的混合液用饱和氯化铵溶液猝灭，再用乙酸乙酯萃取，有机层经水洗两次，最后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸后得产物，经重结晶后得胡椒环-a -双烯醛，备用；
[0014](4)胡椒环- a -双烯酸的制备:
[0015]将步骤(3)所得胡椒环-a -双烯醛溶于叔丁醇，再加入氯酸钠和磷酸钠的水溶液，室温搅拌反应2h，反应后蒸除溶剂，剩余物加入水，用乙醚分三次提取，合并乙醚，用冷水洗，干燥，蒸除乙醚，得到胡椒环-α-双烯酸，备用；
[0016](5)胡椒碱的制备:
[0017]将甲醇钠溶于甲醇，再加入步骤(4)所得胡椒环-α -双烯酸和哌啶，回流20小时。冷却，反应混合物倒入水中，搅拌得到浅黄色固体，经沉淀，过滤，真空干燥，重结晶，得到胡椒碱成品。
.[0018]一种胡椒碱的化学合成方法该化学合成方法步骤(I)中的冰乙酸、胡椒环、溴素、水的重量比是1:0.3:0.4:1。
[0019]一种胡椒碱的化学合成方法该化学合成方法步骤(2)中的糠醛、无水甲醇、对甲苯磺酰肼的重量比是I:23.81:1.86。
[0020]一种胡椒碱的化学合成方法该化学合成方法步骤(3)中的溴代胡椒环、镁条、无水四氢呋喃、a -对甲苯磺酰呋喃腙的重量比是1:0.12:7.74:0.87。
[0021]一种胡椒碱的化学合成方法该化学合成方法步骤(4)中的胡椒环-a -双烯醛、叔丁醇、次氯酸钠、磷酸钠、水、乙醚的重量比是1:8.26:0.41:0.41:4.1:24.79。
[0022]一种胡椒碱的化学合成方法该化学合成方法步骤(5)中的胡椒环-a -双烯酸、甲醇钠、甲醇、哌啶、a -对甲苯磺酰呋喃腙的重量比是1:0.6:10:3.75。
[0023]本发明的优点及有益效果是:
[0024]1、本发明中胡椒环与溴素反应生成溴代胡椒环，溴代的选择性比较高，溴主要上到胡椒环的β位，收率可达78%以上，且副产物少。
[0025]2、本发明运用黄鸣龙改进法将醛与肼的反应停留在腙的阶段，活化了糠醛的醛基，利于格式试剂的进攻，进而使呋喃环开环形成双烯，避免了其他合成路线所要求的多步反应成共轭双烯的缺点，大大提高了目标产物的收率。总收率可达50-60%，易于大规模工业
化生产。
[0026]3、本发明所需原料胡椒环、溴素、糠醛、对甲苯磺酰肼、哌啶等易于购买，都是市场常用原料，而且价格便宜，使生产胡椒碱的原料成本远远低于其他方法生产的原料成本。【具体实施方式】
[0027]本发明通过以下实施例进一步详述。需要说明的是:下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
[0028]本发明中的胡椒环、溴素、糠醛、对甲苯磺酰肼、哌啶均可以在市场上购买得到。
[0029]实施例1
[0030]一种胡椒碱的化学合成方法，其步骤如下:
[0031](I)溴代胡椒环的制备:
[0032]将胡椒环30g溶于IOOml冰乙酸中，(TC下在Ih内缓慢滴加40g溴素，维持反应温度为0°c，滴毕，继续反应2h，用水洗两次至中性，干燥后得产物溴代胡椒环38.7g，收率78.2%，备用；
[0033]( 2) α -对甲苯磺酰呋喃腙的制备:
[0034]将糠醛42g溶于IOOOml无水甲醇中，然后加入对甲苯磺酰肼78g，形成浅黄色溶液，常温下反应2h后，将反应液倒入冰水中，并在冰箱中放置lh，析出黄色固体，抽滤，在100°C温度下干燥后得α -对甲苯磺酰呋喃腙103g，收率92.3%，备用；
[0035](3)胡椒环-α -双烯醛的制备:
[0036]将步骤(I) 所得溴代胡椒环32.3g加入IOOml无水四氢呋喃稀释均匀，得溴代胡椒环四氢呋喃溶液，备用；
[0037]氮气保护下，将经过处理后的镁条3.9g加入50ml无水四氢呋喃中，再加入少量碘作为引发剂，搅拌溶解，然后滴加溴代胡椒环四氢呋喃溶液，滴毕加热回流2小时，直至镁全部溶解，停止加热，冷却至室温，得格氏试剂，备用；
[0038]将步骤(2)所得α -对甲苯磺酰呋喃腙28g溶于IOOml无水四氢呋喃中，再将事先制备好的格氏试剂在室温下缓慢滴加到腙的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后，室温反应2h ；反应后的混合液用饱和氯化铵溶液猝灭，再用乙酸乙酯萃取，有机层经水洗两次，最后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸后得产物，经重结晶后得胡椒环-α -双烯醛27.6g，收率85%，备用；
[0039](4)胡椒环-α -双烯酸的制备:
[0040]将步骤(3)所得胡椒环-α -双烯醛24.2g溶于200ml叔丁醇，再加入IOg氯酸钠和IOg磷酸钠的IOOml水溶液，室温搅拌反应2h，反应后蒸除溶剂，剩余物加入300ml水，用600ml乙醚分三次提取，合并乙醚，用IOOml冷水洗，干燥，蒸除乙醚，得到胡椒环-α-双烯酸23.5g，收率89.8%，备用；
[0041](5)胡椒碱的制备:
[0042]将6g甲醇钠溶于IOOm甲醇,再加入步骤(4)所得胡椒环- α -双烯酸IOg和哌唳37.5g,回流20小时，冷却，反应混合物倒入水中，搅拌得到浅黄色固体，经沉淀，过滤，真空干燥，重结晶，得到胡椒碱成品11.3g，收率86.2%。
[0043]实施例2
[0044]一种胡椒碱的化学合成方法，其步骤如下:
[0045]( I)溴代胡椒环的制备:
[0046]将胡椒环25g溶于IOOml甲酸，_5°C下在Ih内缓慢滴加33.3g溴素，维持反应温度为_5°C，滴毕，继续反应2h，用水洗两次至中性，干燥后得产物溴代胡椒环31.1g,收率75.5%，备用；
[0047]( 2) α -对甲苯磺酰呋喃腙的制备:
[0048]将糠醛42g溶于IOOOml无水乙醇中，然后加入对甲苯磺酰肼78g，形成浅黄色溶液，常温下反应2h后，将反应液倒入冰水中，并在冰箱中放置lh，析出黄色固体，抽滤，在100°C温度下干燥后得α -对甲苯磺酰呋喃腙100g，收率86.6%，备用；
[0049](3)胡椒环-α -双烯醛的制备:
[0050]将步骤(I)所得溴代胡椒环32.3g加入IOOml无水乙醚稀释均匀，得溴代胡椒环无水乙醚溶液，备用；
[0051]氮气保护下，将经过处理后的镁条3.9g加入50ml无水乙醚中，再加入少量碘作为引发剂，搅拌溶解，然后滴加溴代胡椒环无水乙醚溶液，滴毕加热回流2小时，直至镁全部溶解，停止加热，冷却至室温，得格氏试剂，备用；
[0052]将步骤(2)所得α -对甲苯磺酰呋喃腙28g溶于IOOml无水乙醚中，再将事先制备好的格氏试剂在室温下缓慢滴加到腙的无水乙醚溶液中，滴加完毕后，室温反应2h;反应后的混合液用饱和氯化铵溶液猝灭，再用乙酸乙酯萃取，有机层经水洗两次，最后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸后得产物，经重结晶后得胡椒环-α -双烯醛27.6g，收率85%，备用;
[0053](4)胡椒环-α -双烯酸的制备:
[0054]将步骤(3)所得胡椒环-α-双烯醛25g溶于200ml异丙醇，再加入IOg氯酸钠和IOg磷酸钠的IOOml水溶液，室温搅拌反应2h，反应后蒸除溶剂，剩余物加入300ml水，用600ml乙醚分三次提取，合.并乙醚，用IOOml冷水洗，干燥，蒸除乙醚，得到胡椒环-α-双烯酸22.lg，收率81.6%，备用；
[0055](5)胡椒碱的制备:
[0056]将6g甲醇钠溶于IOOm乙醇,再加入步骤(4)所得胡椒环- α -双烯酸IOg和哌唳37.5g,回流40小时，冷却，反应混合物倒入水中，搅拌得到浅黄色固体,经沉淀,过滤，真空干燥，重结晶，得到胡椒碱成品10.2g,收率77.8%。
[0057]实施例3
[0058]一种胡椒碱的化学合成方法，其步骤如下:
[0059]( I)溴代胡椒环的制备:
[0060]将胡椒环35g溶于IOOml冰乙酸中，10°C下在Ih内缓慢滴加46.5g溴素，维持反应温度为10°c，滴毕，继续反应2h，用水洗两次至中性，干燥后得产物溴代胡椒环45.2g，收率78.4%，备用；
[0061](2) α-对甲苯磺酰呋喃腙的制备:
[0062]将糠醛45g溶于IOOOml无水甲醇中，然后加入对甲苯磺酰肼82g，形成浅黄色溶液，常温下反应2h后，将反应液倒入冰水中，并在冰箱中放置lh，析出黄色固体，抽滤，在100°C温度下干燥后得α -对甲苯磺酰呋喃腙114.5g，收率92.5%，备用；
[0063](3)胡椒环-α -双烯醛的制备:
[0064]将步骤(I)所得溴代胡椒环32.3g加入IOOml无水四氢呋喃稀释均匀，得溴代胡椒环四氢呋喃溶液，备用；
[0065]氮气保护下，将经过处理后的镁条3.9g加入50ml无水四氢呋喃中，再加入少量碘作为引发剂，搅拌溶解，然后滴加溴代胡椒环四氢呋喃溶液，滴毕加热回流2小时，直至镁全部溶解，停止加热，冷却至室温，得格氏试剂，备用；
[0066]将步骤(2)所得α -对甲苯磺酰呋喃腙28g溶于IOOml无水四氢呋喃中，再将事先制备好的格氏试剂在室温下缓慢滴加到腙的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后，室温反应2h ；反应后的混合液用饱和氯化铵溶液猝灭，再用乙酸乙酯萃取，有机层经水洗两次，最后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸后得产物，经重结晶后得胡椒环-α -双烯醛27.6g，收率85%，备用；
[0067](4)胡椒环-α -双烯酸的制备:
[0068]将步骤(3)所得胡椒环-α -双烯醒25g溶于200ml乙醇，再加入IOg氯酸钠和IOg磷酸钠的IOOml水溶液，室温搅拌反应2h，反应后蒸除溶剂，剩余物加入300ml水，用600ml乙醚分三次提取，合并乙醚，用IOOml冷水洗，干燥，蒸除乙醚，得到胡椒环-α-双烯酸20.8g，收率77.1%，备用；
[0069](5)胡椒碱的制备:
[0070]将6g甲醇钠溶于IOOm甲醇,再加入步骤(4)所得胡椒环- α -双烯酸IOg和哌唳37.5g,回流20小时，冷却，反应混合物倒入水中，搅拌得到浅黄色固体，经沉淀，过滤，真空干燥，重结晶，得到胡 椒碱成品11.3g，收率86.2%。
【权利要求】
1.一种胡椒碱的化学合成方法，其特征在于:该化学合成方法的步骤如下: (1)溴代胡椒环的制备: 将胡椒环溶于冰乙酸中，-5-10°C下在Ih内缓慢滴加溴素，维持反应温度为-5-10°C，滴毕，继续反应2h，用水洗两次至中性，干燥后得产物溴代胡椒环，备用； (2)α-对甲苯磺酰呋喃腙的制备: 将糠醛溶于无水甲醇中，然后加入对甲苯磺酰肼，形成浅黄色溶液，常温下反应2h后，将反应液倒入冰水中，并在冰箱中放置Ih，析出黄色固体，抽滤，在100°C温度下干燥后得α-对甲苯磺酰呋喃腙，备用； (3)胡椒环-α-双烯醛的制备: 将步骤(I)所得溴代胡椒环加入无水四氢呋喃稀释均匀，得溴代胡椒环四氢呋喃溶液，备用; 氮气保护下，将经过处理后的镁条加入无水四氢呋喃中，再加入少量碘作为引发剂，搅拌溶解，然后滴加溴代胡椒环四氢呋喃溶液，滴毕加热回流2小时，直至镁全部溶解，停止加热，冷却至室温，得格氏试剂，备用； 将步骤(2)所得α-对甲苯磺酰呋喃腙溶于无水四氢呋喃，再将事先制备好的格氏试剂在室温下缓慢滴加到腙的 四氢呋喃溶液中，滴加完毕后，室温反应2h ;反应后的混合液用饱和氯化铵溶液猝灭，再用乙酸乙酯萃取，有机层经水洗两次，最后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸后得产物，经重结晶后得胡椒环-α -双烯醛，备用； (4)胡椒环-α-双烯酸的制备: 将步骤(3)所得胡椒环-α -双烯醛溶于叔丁醇，再加入氯酸钠和磷酸钠的水溶液，室温搅拌反应2h，反应后蒸除溶剂，剩余物加入水，用乙醚分三次提取，合并乙醚，用冷水洗，干燥，蒸除乙醚，得到胡椒环-α-双烯酸，备用； (5)胡椒碱的制备: 将甲醇钠溶于甲醇，再加入步骤(4)所得胡椒环- α -双烯酸和哌啶，回流20-40小时，冷却，反应混合物倒入水中，搅拌得到浅黄色固体，经沉淀，过滤，真空干燥，重结晶，得到胡椒碱成品。
2.根据权利要求1所述的胡椒碱的化学合成方法，其特征在于:该化学合成方法步骤Cl)中的冰乙酸、胡椒环、溴素、水的重量比是1:0.3:0.4:1。
3.根据权利要求1所述的胡椒碱的化学合成方法，其特征在于:该化学合成方法步骤(2)中的糠醛、无水甲醇、对甲苯磺酰肼的重量比是1:23.81:1.86。
4.根据权利要求1所述的胡椒碱的化学合成方法，其特征在于:该化学合成方法步骤(3)中的溴代胡椒环、镁条、无水四氢呋喃、α-对甲苯磺酰呋喃腙的重量比是1:0.12:7.74:0.87。
5.根据权利要求1所述的胡椒碱的化学合成方法，其特征在于:该化学合成方法步骤(4)中的胡椒环-α-双烯醛、叔丁醇、次氯酸钠、磷酸钠、水、乙醚的重量比是1:8.26:0.41:0.41:4.1:24.79。
6.根据权利要求1所述的胡椒碱的化学合成方法，其特征在于:该化学合成方法步骤(5)中的胡椒环-α-双烯酸、甲醇钠、甲醇、哌啶、α -对甲苯磺酰呋喃腙的重量比是1:0.6:10:3.75。
【文档编号】C07D317/60GK103435591SQ201310394873
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月3日 优先权日:2013年9月3日
【发明者】李建发, 全志利 申请人:天津市利发隆化工科技有限公司