具有重要生物活性的Cladiellin类天然产物Pachycladin D的合成方法
【专利摘要】一种天然产物Pachycladin?D的合成方法，天然产物Pachycladin?D的结构式如下：通过myers手性辅基引入异丙基生成化合物L，1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基金(I)氯化物及六氟锑酸银催化反应，一步构建[6,5]并环体系生成化合物F和化合物Fa，高效简单，之后采用Zhan?1B催化剂催化烯烃复分解反应，高产率得到化合物C，利用化合物C通过几步简单的官能团转化得到天然产物Pachycladin?D，反应操作简单，各步骤产率较高，可广泛推广应用。
【专利说明】具有重要生物活性的Cladiel I in类天然产物PachycladinD的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学合成领域,特别是涉及Cladiellin类天然产物Pachycladin D的合成方法。
【背景技术】
[0002]Cladiellin类化合物是从海洋无脊椎生物(如柳珊瑚，海鸡冠等)中分离得到了一类具有结构多样性的化合物。这一家族中有很多天然产物具有显著的生物活性，药用价值高，例如Sclerophytin A被报道对小鼠的淋巴细胞白血病细胞株(L1210)具有显著的细胞毒性，IC50值达到3nM，具有潜在的抗肿瘤能力。Vigulariol在体外细胞毒性测试中表明，具有抗人肺腺癌细胞系(A-549)的活性。Polyanthellin A，可以抑制恶性疟原虫，IC50值达到了 44 μ M。实验数据表明Pachycladin D具有抗人前列腺癌细胞侵袭活性和抑制人前列腺癌细胞迁移的活性，是一种潜在的药物先导化合物，这为开发新的药物提供了良好的基础。
[0003]这些化合物和类似物可以作为小分子探针或新药研发的先导化合物，对发展和设计新药具有十分重要的意义。但由于这类化合物的天然含量稀少，限制了对其系统研究和广泛运用。
【发明内容】
[0004]基于此,有必要针对Cladiellin类天然产物Pachycladin D天然含量稀少的问题，提供一种Cladiellin类天然产物Pachycladin D的合成方法。
[0005]—种天然产物Pachycladin D的合成方法,包括以下步骤:
[0006]将化合物B溶于二氯甲烷中，室温下加入三甲基硅咪唑，所述化合物B与所述三甲基硅咪唑的摩尔比为1:10，搅拌I小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，得到第一反应液，将所述第一反应液分离纯化得到化合物BI，所述化合物B及所述化合物BI的结构式如下:
【权利要求】
1.一种天然产物Pachycladin D的合成方法,其特征在于,包括以下步骤: 将化合物B溶于二氯甲烷中，室温下加入三甲基硅咪唑，所述化合物B与所述三甲基硅咪唑的摩尔比为1:10，搅拌I小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，得到第一反应液，将所述第一反应液分离纯化得到化合物BI，所述化合物B及所述化合物BI的结构式如下: 化合物B:
2.如权利要求1所述天然产物PachycladinD的合成方法,其特征在于,将所述第一反应液分离纯化得到化合物BI的步骤中，所述分离纯化的方法具体为:将所述第一反应液用乙酸乙酯萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去二氯甲烷得到油状粗产物，以体积比为1:2~1:6的乙酸乙酯和正己烷的混合液为洗脱剂，将所述油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到所述化合物BI。
3.如权利要求1所述天然产物PachycladinD的合成方法,其特征在于,将所述第三反应液分离纯化得到化合物Cladillisin的步骤中，所述分离纯化的方法具体为:将所第三反应液用乙酸乙酯萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去甲苯及乙酸乙酯得到油状粗产物，以体积比为1:2~1:6的乙酸乙酯和正己烷的混合液为洗脱剂，将所述油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到所述化合物Cladi 11 i sin。
4.如权利要求1所述天然产物PachycladinD的合成方法,其特征在于,所述化合物B由以下步骤制备: 将化合物C溶于氯仿中，冷却至_12°C，加入质量百分含量为75%的间氯过氧苯甲酸的氯仿溶液，所述化合物C与所述间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:1.4，在-12°C搅拌22小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应得到第一混合液，将所述第一混合液分离纯化得到化合物Cl和化合物C2，所述化合物C、化合物Cl及化合物C2的结构式如下:
5.如权利要求4所述天然产物PachycladinD的合成方法,其特征在于,将所述第一混合液分离纯化得到化合物Cl和化合物C2的步骤中，所述分离纯化的方法具体为:将所述第一混合液用氯仿萃取，取有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后除去氯仿得到油状粗产物，以体积比为1:10~1:20的乙酸乙酯和正己烷的混合液为洗脱剂，将所述油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到所述化合物Cl和化合物C2。
6.如权利要求4所述天然产物PachycladinD的合成方法,其特征在于,所述化合物C由以下步骤制备: 将化合物D溶于甲苯中，加热至回流状态，加入Zhan 1B，所述化合物D与所述Zhan IB的摩尔比为1:0.01~1:0.3,搅拌8小时,得到反应液,将所述反应液分离纯化得到化合物C，所述化合物D、Zhan IB及化合物C的结构式如下:
7.如权利要求6所述天然产物PachycladinD的合成方法,其特征在于，所述化合物D由以下步骤制备: 室温下，将5-己炔酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入摩尔比为3:1.1:1.1:1.1的N, N- 二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑一水物、1- (3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺及(IS, 2S)-pseudoephenamine,所述 5_ 己块酸与所述(IS, 2S) -pseudoephenamine 的摩尔比为1:1.1,搅拌12小时,加水淬灭反应,得到化合物M,所述(IS, 2S)-pseudoephenamine及化合物M的结构式如下:
8.如权利要求7所述天然产物PachycladinD的合成方法,其特征在于,将所述第一溶液分离纯化得到化合物L的步骤中，所述分离纯化的方法具体为:将所述第一溶液用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去四氢呋喃得到油状粗产物，以体积比为1:2~1:4的乙酸乙酯和正己烷的混合液为洗脱剂，对所述油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到所述化合物L。
9.如权利要求7所述天然产物PachycladinD的合成方法,其特征在于,将所述第九溶液分离纯化得到化合物E的步骤中，所述分离纯化的方法具体为:将所述第九溶液用二氯甲烷萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去二氯甲烷得到油状粗产物，以体积比为1:40~1:60的乙酸乙酯和乙醚的混合液为洗脱剂，将所述油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到所述化合物E。
10.如权利要求7所述天然产物PachycladinD的合成方法，其特征在于，所述(IS, 2S) -pseudoephenamine 由以下步骤制备: 将化合物1、甲酸铵及甲酰胺混合加热至150°C，搅拌2小时，冷却至室温，过滤、洗涤、干燥得到化合物2，所述化合物1、甲酸铵及甲酰胺的摩尔比为1: 0.2:20，所述化合物I及所述化合物2的结构式如下:
【文档编号】C07D493/18GK103483349SQ201310400640
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月5日 优先权日:2013年9月5日
【发明者】岳国宗, 张云, 李闯创, 罗佗平, 杨震 申请人:北京大学深圳研究生院