一种塞来昔布杂质及其制备方法、应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药化学领域，具体涉及一种塞来昔布杂质、其制备方法以及其作为塞来昔布质量控制参照标准品的应用。所述的杂质化学名称为4-[5-(4-甲苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
【专利说明】一种塞来昔布杂质及其制备方法、应用 发明领域
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及一种塞来昔布杂质、其制备方法以及其作为 塞来昔布质量控制参照标准品的应用。
【背景技术】
[0002] 非留体类抗炎药（NSAID)是全世界范围内使用最为广泛的一类处方药，具有解 热、镇痛、抗炎、抗风湿作用。其主要作用机制是抑制体内环氧化酶（COX)，从而减少导致发 热、肿胀和痛觉敏化的前列腺素的合成。NSAID分为两大类，非选择性NSAID和选择性环氧 化酶-2 (C0X-2)抑制剂。非选择性NSAID对环氧化酶-I(COX-I)和环氧化酶-2 (C0X-2)均 有抑制作用，其对C0X-1的抑制导致胃肠道保护能力降低，消化道不良反应（溃疡、出血等） 发生率较高。新一代NSAID特异性抑制C0X-2,产生抗炎镇痛作用的同时，大大降低了消化 道不良反应，成功解决了传统NSAID胃肠损伤方面的难题，被喻为"里程碑式的突破"。
[0003] 塞来昔布（celecoxib)是全球首个特异性抑制C0X-2的非留体类抗炎药，1998年 12月获美国食品药品管理局（FDA)批准，2001年1月，通过中国国家食品药品监督管理局 (SFDA)批准，用于治疗缓解骨关节炎（OA)、成人类风湿关节炎（RA)和强直性脊柱炎的症状 和体征。
[0004] 塞来昔布的化学名是4-[5-(4-甲苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-1-基]苯磺 酰胺，其结构如下所示：
[0005]
【权利要求】
1. 一种塞来昔布杂质H，4-[5-(4-甲苯基）-3-(氯二氣甲基）-lH-化哇-1-基]苯賴 醜胺，其具有式I所示的结构：
2. -种制备权利要求1的塞来昔布杂质H的方法，包括W下步骤： (1) 在含4-甲基苯己丽的有机溶剂中，加入二氣一氯己酸己醋和碱性醇溶液，45-55C 反应； (2) 将步骤（1)所得物在己酸己醋和水的混合溶剂中，与賴醜氨基苯脱盐酸盐在 75-85 °C 反应； (3) 冷却析晶。
3. 根据权利要求2的方法，步骤（1)中的有机溶剂选自己酸己醋、甲基叔下基離、甲 苯、甲醇、己醇的一种或多种；步骤（1)中的碱性醇溶液选自甲醇轴醇溶液、己醇轴醇溶液； 4-甲基苯己丽与二氣一氯己酸己醋的摩尔比为1:1?1. 4 ;4-甲基苯己丽与賴醜氨基苯脱 盐酸盐的摩尔比为1:0. 9?1. 2。
4. 根据权利要求2的方法，步骤（1)中的有机溶剂为甲基叔下基離；步骤（1)中的碱性 醇溶液为甲醇轴醇溶液；4-甲基苯己丽与二氣一氯己酸己醋的摩尔比为1:1?1. 2 ;4-甲 基苯己丽与賴醜氨基苯脱盐酸盐的摩尔比为1:1。
5. 权利要求1的塞来昔布杂质H在测定塞来昔布及其杂质中作为参照品的用途。
6. 测定塞来昔布药品中权利要求1的杂质H的方法，所述方法包括： a) 提供塞来昔布的供试品、自身对照品和杂质H的标示品； b) 用色谱法测定供试品、对照品和标示品，确定塞来昔布供试品中杂质H的存在和/或 量。
7. 根据权利要求6的方法，包括： a) 提供塞来昔布的供试品； b) 提供杂质H的柄不品； C)通过HPLC分析杂质H的标示品，确定杂质H的保留时间； d)通过HPLC分析塞来昔布的供试品，确定供试品中是否含有保留时间与步骤C)保留 时间基本一致的物质，从而确定塞来昔布供试品中杂质H的存在。
8. 根据权利要求6的方法，包括： a) 提供塞来昔布的供试品； b) 提供塞来昔布的自身对照品； C)通过HPLC测定供试品中杂质H的峰面积和自身对照品中塞来昔布的峰面积； d)根据公式（供试品杂质H的峰面积/对照品中塞来昔布的峰面积）X校正因子，计
算供试品中杂质H的含量。
9. 一种纯的塞来昔布，其特征在于所述的杂质H的HPLC面积少于0. 05%。
10. 根据权利要求9所述的塞来昔布，其特征在于所述的杂质H的HPLC面积少于 0. 03%〇
【文档编号】C07D231/12GK104418804SQ201310405550
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年9月6日 优先权日:2013年9月6日
【发明者】王勇, 陈玉青, 刘强, 刘永苹, 王恩 申请人:南京圣和药业股份有限公司