一种改进的Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法
【专利摘要】本发明公开一种改进的Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法，是对现有Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷晶型制备工艺的改进，在保证产品外观的前提下大大提高了收率，平均收率达到92%，明显提高产品收率下制备出外观更好的产品。
【专利说明】一种改进的II型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明公开一种改进的II型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法，是对现有II型硫酸氢氯吡格雷晶型制备工艺的改进，属于化学药物制备【技术领域】。
【背景技术】
[0003]本发明涉及硫酸氢氯吡格雷(2s)-(2_氯苯基)[6.7-二氢噻吩[3，2- c]并吡啶-5 (4H)-基]乙酸甲酯硫酸氢盐，其结构是如下:
【权利要求】
1.一种改进的II型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法，包括以下步骤: 制备成盐所需氯吡格雷游离碱 (1)(R)-邻氯扁桃酸甲酯的制备 在具有搅拌、温度计的2000ml四口瓶中，加入(R)-邻氯扁桃酸200g，甲醇800ml，搅拌溶解，搅拌下加入Sg浓硫酸，水浴加热至60°C，保温反应2-4小时，完毕后自然降至室温，40-50°C减压蒸除过量甲醇，残留物，用1000ml 二氯甲烷溶解，加入384gl0%碳酸钾水溶液，搅拌萃取，分出有机相，水相用80ml 二氯甲烷萃取，合并有机相，用400ml水洗至中性，无水硫酸钠干燥2h，过滤掉干燥剂，控制外温40-45°C减压蒸除二氯甲烷； (2)(R)-邻氯扁桃酸磺酸甲酯的制备 450ml 二氯甲烷溶液溶解Imol (R)-邻氯扁桃酸甲酯转移至2000ml四口瓶中，加Λ 12.2g (0.lmol) 4-二甲氨基吡唳、131.5g (1.3mol)三乙胺，搅拌至全部溶解，降温到-5-0°C，高速搅拌下滴加用350ml 二氯甲烷稀释的176.6g (Imol)苯磺酰氯，滴加完毕后，体系控温到(TC，搅拌反应4h，完成后，用IL IN盐酸洗一次，用纯化水洗至中性；无水硫酸钠干燥2h，过滤掉干燥剂，二氯甲烷洗滤饼，控制外温40-45°C减压蒸除二氯甲烷溶液； (3)(2s)-(2-氯苯基)[6.7-二氢噻吩[3, 2- c]并吡啶_5 (4H)-基]乙酸甲酯的制备 称取4.5.6.7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐1.444g (0.825mol)，加入到3000ml三口瓶中，加入1000ml 二氯甲烷和477ml与204.5g (1.482mol)碳酸钾配成的30%的碳酸钾水溶液，搅拌至全部溶解，加入用550ml 二氯甲烷溶解的280g (0.825mol) (R)-邻氯扁桃酸苯磺酸甲酯，搅拌30min，外温加`到45°C，回流4_6小时，完成后分液，有机相用1000ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥2h，过滤掉干燥剂，二氯甲烷洗滤饼，滤液减压蒸出二氯甲烷； (4)S-氯吡格雷樟脑磺酸盐的制备 在2000ml三口瓶中加入，用1000ml甲苯溶解250g (0.778mol) (2s)-(2_氯苯基)[6.7-二氢噻吩[3，2- c]并吡啶-5(4H)_基]乙酸甲酯，搅拌30min，加入172g(0.74mol)L (_)-樟脑-10-磺酸，待加完后，持续搅拌16h，过滤，45°C减压干燥12h，得白色固体，S-氯吡格雷樟脑磺酸盐320g ； (5)氯吡格雷游离碱的制备 在1000ml三口瓶中，加入500ml 二氯甲烷，加入上述氯吡格雷樟脑磺酸盐200g(0.36mol)，搅拌溶解，体系降温到0°C，慢慢加入33.6g碳酸氢钠(0.4mol)溶于240ml水中的碳酸氢钠溶液，加完毕后，保持0°c搅拌lh，测定PH值8-9间，分液，用80ml 二氯甲烷萃取水溶液，合并有机相，用240ml水洗有机相，分液，加入适量无水硫酸钠干燥2h，过滤掉干燥剂，将滤液于40-45°C减压蒸除二氯甲烷，得氯吡格雷游离碱； 制备硫酸氢氯吡格雷 取500ml丙酮置于具有回流装置的单口瓶中，外加热至回流，保持回流状态10-60分钟，停止加热，降至室温冲氮气封存，备用；在室温下，氯吡格雷游离碱0.31mol用以备好丙酮300ml搅拌溶解，氮气保护下加入浓硫酸31.0g(0.31mol)，加入0.55g II晶种，出现白色浑浊后，持续搅拌8h，过滤，45°C减压干燥16h，得白色晶体。
【文档编号】C07D495/04GK103524528SQ201310420609
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年9月16日 优先权日:2013年9月16日
【发明者】李晓东, 林杉, 黄晓光, 周凤秋 申请人:吉林省博大伟业制药有限公司