一种3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯的制备方法。该方法是将环戊酮和吗啉加热反应，再滴加丙烯酸酯，后保温反应得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸酯，再经水解得到3-（2-氧代环戊基）-丙酸。本发明采用一锅法制备3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯。该方法在保证原料来源广泛、反应条件温和的情况下，简化了3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯合成工艺，使3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯工业生产简单易操作，大大提高了产品的收率（收率≥90%）。
【专利说明】一种3- (2-氧代环戊基)-丙酸及其酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成领域，主要涉及一种3- (2-氧代环戊基)-丙酸及其酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]3- (2_ 氧代环戍基)-丙酸,英文名称:3-(2-oxocyclopentyl)propanoic acid,分子式C8H12O3，分子量156.181，CAS号为:3296_45_5。3- (2-氧代环戊基)-丙酸是药物合成当中常被用到的医药中间体，如是合成PDE9A调节剂1-杂环基-1，5- 二氢-吡唑并[3，4-D]嘧啶-4-酮衍生物的一个重要中间体。
[0003]目前，3-(2-氧代环戊基)-丙酸的主要合成方法都是两步合成方法，如Journalof Organic Chemistry, 1964, vol.29, p.818 - 823。根据该文献所述，以环戍酮(化合物2)和二甲胺(化合物3)为原料合成化合物4，然后再与丙烯酸甲酯加成反应得到3- (2-氧代环戊基)-丙酸酯(化合物I)。其反应方程式如下述路线I所示。
【权利要求】
1.一种3- (2-氧代环戊基)-丙酸酯的制备方法，其特征是，将环戊酮和吗啉加热反应，再滴加丙烯酸酯，后保温反应得到3- (2-氧代环戊基)-丙酸酯。
2.如权利要求1所述的一种3-(2-氧代环戊基)-丙酸酯的制备方法，其特征是， (1)将环戊酮、吗啉和对甲基苯磺酸置于反应容器中，再加入高沸点的非质子性反应溶剂，搅拌下加热回流反应l_3h ;然后降温至75、5°C滴加丙烯酸酯，滴加完毕后保温反应2~4h，反应结束后停止加热，并降温至8-12°C过滤，滤液减压蒸出溶剂，得粗品3- (2-氧代环戊基)-丙酸酯；所述环戊酮、吗啉、对甲基苯磺酸和丙烯酸酯的投料摩尔比为1:1-1.5:0.08~0.12:1-2 ； (2)上述粗品3-(2-氧代环戊基)-丙酸酯经减压蒸馏后得到3- (2-氧代环戊基)-丙酸酯纯品。
3.如权利要求2所述的3-(2-氧代环戊基)_丙酸酯的制备方法，其特征是，所述丙烯酸酯为CH2=CH-COOR,其中，R为碳原子数6以内的直链或支链的烷基。
4.如权利要求2所述的3-(2-氧代环戊基)_丙酸酯的制备方法，其特征是，所述步骤(1)的高沸点的非质子性溶剂为苯、甲苯或者二甲苯，或者其混合溶剂。
5.如权利要求2-4中任意一项所述的3-(2-氧代环戊基)-丙酸酯的制备方法，其特征是，以原料环戊酮的重量计，所述步骤(1)的高沸点的非质子性反应溶剂的投料量为3飞ml/g ;所述丙烯酸酯的滴加时间应为3~5h。
6.一种3- (2-氧代环戊基)-丙酸的制备方法，其特征是，将环戊酮和吗啉加热反应，再滴加丙烯酸酯，后保温反应得到3- (2-氧代环戊基)-丙酸酯，再经水解得到3- (2-氧代环戊基)-丙酸。
7.如权利要求6所述的3-(2-氧代环戊基)-丙酸的制备方法，其特征是， (1)将环戊酮、吗啉和对甲基苯磺酸置于反应容器中，再加入高沸点的非质子性反应溶剂，搅拌下加热回流反应l_3h ;然后降温至75、5°C滴加丙烯酸酯，滴加完毕后保温反应2^4h ;反应结束后停止加热，并降温至8-12°C过滤，滤液减压蒸出溶剂，得粗品3- (2-氧代环戊基)-丙酸酯；所述环戊酮、吗啉、对甲基苯磺酸和丙烯酸酯的投料摩尔比为I 1.5:0.08~0.12:1-2 ； (2)上述粗品3-(2-氧代环戊基)-丙酸酯在碱性条件下进行水解反应得到3- (2-氧代环戊基)-丙酸。
8.如权利要求7所述的3-(2-氧代环戊基)_丙酸的制备方法，其特征是，所述丙烯酸酯为CH2=CH-COOR,其中，R为碳原子数6以内的直链或支链的烷基；所述步骤(1)的高沸点的非质子性溶剂为苯、甲苯或者二甲苯，或者其混合溶剂。
9.如权利要求7所述的3-(2-氧代环戊基)-丙酸的制备方法，其特征是，所述步骤(2)的水解反应为:将粗品3-(2-氧代环戊基)-丙酸酯中加入水、无机碱溶液及醇，5(T80°C下反应f3h，用盐酸溶液调PH为:3-5，用有机溶剂萃取，蒸干得到3- (2-氧代环戊基)-丙酸。
10.如权利要求9所述的3-(2-氧代环戊基)-丙酸的制备方法，其特征是，所述步骤(I)的高沸点的非质子性反应溶剂的投料量为3~5ml/g ;所述丙烯酸酯的滴加时间应为3"5h ;所述步骤(2)的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢化钠中的任意一种；所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种。
【文档编号】C07C69/716GK103508890SQ201310504463
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2013年10月24日 优先权日:2013年10月24日
【发明者】杨铎, 朱义胜 申请人:山东铂源药业有限公司