一种合成美她司酮的方法
【专利摘要】本发明提供一种制备米非司酮主要代谢产物美她司酮（Metapristone,RU42633,单去甲基米非司酮）的简便方法。根据对11β-[4-（N-甲胺基）苯基]-17β-羟基-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮即美她司酮进行合成工艺条件的优化，本发明提供一种有效的合成方法。该合成方法以碘和无机碱作为反应试剂，可在常温条件下进行反应。本制备方法反应操作简单,易于后处理,可以极大提高反应产率，降低了生产成本。
【专利说明】一种合成美她司酮的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，涉及药物化合物的合成方法的改进，更具体地说涉及米非司酮主要代谢产物美她司酮(Metapristone, RU42633,单去甲基米非司酮)的制备方法的改进。
【背景技术】[0002]米非司酮(RU486)是一种人工合成的类固醇化合物，可以用作药物。米非司酮作为受体水平抗孕激素药，具有终止早孕，抗着床，诱导月经，及促进宫颈成熟等作用，与孕酮竞争受体而达到拮抗孕酮的作用，米非司酮与糖皮质激素受体亦有一定结合力。其他医疗应用，米非司酮曾试用于Cushing综合征、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、乳癌、结肠癌、以及其它癌症(Grunberg等，Cancer Invest.24:727-733，2006)。还有米非司酮曾在临床上使用长达157个月(13年)，剂量高达200-400mg/人，用于脑脊膜瘤，表明其毒副作用低(贾力，专利，申请号:CN 103083324 A)。
[0003]但是米非司酮有明显的首过效应，早期的代谢研究表明，米非司酮在在体内肝药酶P450作用下，迅速转变为单去甲基衍生物美她司酮(RU42633)卿11β-[4_ (N-甲胺基)苯基]-17β-羟基-17α- (1-丙炔基)-雌甾-4，9_ 二烯-3-酮，和一个非脱甲基丙炔醇代谢物RU42698。美她司酮进一步代谢转化的双去甲基代谢物为安闽司酮(RU42848)。所有三个代谢物已被证明仍保留有抗促孕和抗糖皮质激素活性，从而都有助于米非司酮整体的生理作用。口服米非司酮1-2小时后，美她司酮的血药浓度(AUC)就超过了其母体药物米非司酮2-4倍，表明美她司酮是米非司酮的最主要药理活性物质，母体药物是通过它发挥药理作用的。一次口服米非司酮后，美她司酮的血药可测浓度可长达5天。美她司酮的溶解度和稳定性优于母体药物米非司酮。因此合成美她司酮具有重大临床意义(贾力，专利，申请号:CN 103083324 A)。
[0004]美她司酮已有数种合成方法，但现有方法存在副产物多，收率不高，成本高等缺点，例如H.Wolfgang Schramm等人报道的合成方法，其收率仅为28% (BioconjugateChem.2004, 15, 359-365)。Thomas ff.von Geldern 等人为了提高收率，开发了两步合成路线，但收率仍低于55% U Med.Chem.2004, 47, 4213-4230)，而且他们用到了贵重试剂(TPAP, tetra-/?-propylammonium perruthenate)并且第一步反应需要无水操作，而且纯化也比较繁琐。该方法仅限于实验室制备，不能用于大量合成。
【发明内容】
[0005]针对现有技术工艺副产物多，收率不高，成本高等缺点,进行了本发明。
[0006]本发明的目的在于提供一种制备米非司酮主要代谢产物美她司酮(11 β-[4- (N-甲胺基)苯基]-17 β-羟基-17 α- (1-丙炔基)-雌甾_4，9_ 二烯_3_酮)的方法，其特征在于极大提高了收率，降低了成本。
[0007]合成路线见图1所示。[0008]技术方案为:
一种制备美她司酮的方法，包括以下步骤:
⑴将碘，无机碱，米非司酮在四氢呋喃和甲醇混合体系或者四氢呋喃和乙醇混合体系中混合，在-10 0C到40 °C下反应10min到48h后，得到紫黑色液体；
⑵将得到的液体用有机溶剂和5%硫代硫酸钠水溶液混合溶剂萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，静置分层后有机相用硫酸钠干燥后，除去有机溶剂后得到淡黄色固体粗品;
⑶固体粗品用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为流动体系进行柱层析分离得到粗产物，然后用重结晶方法得到美她司酮。
[0009]步骤⑴中，所述的无机碱包括无水乙酸钾，无水乙酸钠，三水乙酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氟化钾或乙酸锂。
[0010]步骤⑵中，所述的萃取有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，有机溶剂与5%硫代硫酸钠水溶液的体积比为=1-2:1。
[0011]步骤⑶中，所述的流动体系为:石油醚:乙酸乙酯，体积比由4:1到1:2的，所述的粗产物为石油醚:乙酸乙酯 体积比为1:2时的洗脱产物；所述的重结晶条件为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比石油醚:乙酸乙酯=5:1。
[0012]步骤⑴具体的为将碘溶于甲醇或乙醇中，配制成lOOmg/mL的溶液A，将米非司酮和无机碱溶于四氢呋喃中得到溶液B，其中无机碱/米非司酮的摩尔比例为=10:1，将溶液A滴加入溶液B中，其中滴加量为以摩尔比计I2:米非司酮=2-4:1，并在-10 °(:到40 °(:下反应10min到48h后,得到紫黑色液体。
【专利附图】
【附图说明】
[0013]图1本发明的合成路线。
【具体实施方式】
[0014]为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合【具体实施方式】对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
[0015]实施例1:将溶剂四氢呋喃(25.0 mL)加入到装有米非司酮(1.001 g)和无水乙酸钾(2.372 g)的圆底烧瓶中，用MeOH配制质量分数100 mg/mL I2的甲醇溶液。在O °C条件下将配好的I2溶液(25.7 mL)缓慢滴加到圆底烧瓶中，；反应19 min。反应结束后，将得到反应液缓慢加入乙酸乙酯(160 mL)和5%的Na2S2O3水溶液(80 mL)的混合溶液中，进行萃取。萃取得到的有机相用80 mL饱和NaCl液洗涤。洗涤后有机相用硫酸钠干燥后，旋干得到粗品过硅胶柱，用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比为4:1到1:2)洗脱去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯体积比为1:2时的洗脱产物，旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比5:1)，重结晶两次，得到淡黄色固体颗粒0.791 g，收率81.7 %。
[0016]实施例2:将溶剂四氢呋喃(20.2 mL)加入到装有米非司酮(1.002 g)和乙酸钠(1.927 g)的圆底烧瓶中，用MeOH配制质量分数100 mg/mL I2的甲醇溶液。在搅拌，O 0C条件下将配好的I2溶液(20.4 mL)缓慢滴加到圆底烧瓶中；反应18 min。反应结束后，将得到反应液缓慢滴加到乙酸乙酯(80 mL)和5%的Na2S2O3 (80 mL)的混合溶液中，进行萃取。萃取得到的有机相用80 mL饱和NaCl溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥后，旋干得到粗品过硅胶柱，用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比为4:1到1:2)洗脱去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯体积比为1:2时的洗脱产物；旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比5:1)，重结晶两次，得到淡黄色固体颗粒0.760 g，收率78.2%。
[0017]实施例3:溶剂四氢呋喃(26.5 mL)加入到装有米非司酮(1.016 g)和三水乙酸钠(3.216g)的圆底烧瓶中，用MeOH配制质量分数100 mg/1 mL I2的甲醇溶液。在搅拌，0°C条件下将配好的I2溶液(26.2mL)缓慢滴加到圆底烧瓶中，反应30 min。反应结束后，将得到反应液缓慢滴加到乙酸乙酯(80 mL)和5%的Na2S2O3 (80 mL)的混合溶液中，进行萃取。萃取得到的有机相用80 mL饱和NaCl溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥后，旋干得到粗品过硅胶柱，用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比为4:1到1:2)洗脱去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯体积比为1:2时的洗脱产物，旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比5:1)，重结晶两次，得到淡黄色固体颗粒0.719 g，收率73.1%。
[0018]实施例4:溶剂四氢呋喃(12.5 mL)加入到装有米非司酮(1.006g)和三水乙酸钠(3.189g)的圆底烧瓶中，用MeOH配制质量分数100 mg/mL I2的甲醇溶液。在搅拌，常温条件下(25 °C)将配好的I2溶液(12.5mL)缓慢滴加到圆底烧瓶中，室温反应24 h。反应结束后，将得到反应液缓慢滴加到乙酸乙酯(50 mL)和5% Na2S2O3 (50 mL)的混合溶液中，进行萃取。萃取得到的有机相用50 mL饱和NaCl溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥后，旋干得到粗品过硅胶柱，用石油 醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比为4:1到1:2)洗脱去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯体积比为1:2时的洗脱产物，旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比5:1)，重结晶两次，得到淡黄色固体颗粒0.670g，收率68.8%。
[0019]实施例5:将溶剂四氢呋喃(13.4 mL)加入到装有米非司酮(1.003 g)和乙酸钠(1.926 g)的圆底烧瓶中，用MeOH配制质量分数100 mg/mL I2的甲醇溶液。常温条件下(25°C)将配好的I2溶液(12.8 mL)缓慢滴加到圆底烧瓶中，反应24 h。反应结束后，将得到反应液缓慢滴加到乙酸乙酯(50 mL)和5%的Na2S2O3 (50 mL)的混合溶液中，进行萃取。萃取得到的有机相用50 mL饱和NaCl溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥后，旋干得到粗品过硅胶柱，用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比为4:1到1:2)洗脱去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯体积比为1:2时的洗脱产物，旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比5:1)，重结晶两次，得到淡黄色固体颗粒0.699 g，收率72.1%。
[0020]实施例6:将溶剂四氢呋喃(25.0 mL)加入到装有米非司酮(1.000 g)和无水乙酸钾(2.382 g)的圆底烧瓶中，用MeOH配制质量分数100 mg/mL I2的甲醇溶液。常温条件下(25 °C)将配好的I2溶液(25.7 mL)缓慢滴加到圆底烧瓶中，反应19 h。反应结束后，将得到反应液缓慢滴加到乙酸乙酯(50 mL)和5%的Na2S2O3 (50 mL)的混合溶液中，进行萃取。萃取得到的有机相用50 mL饱和NaCl溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥后，旋干得到粗品过硅胶柱，用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比为4:1到1:2)洗脱去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯体积比为1:2时的洗脱产物，旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比5:1)，重结晶两次，得到淡黄色固体颗粒0.746 g，收率77.1%。
[0021]实施例7:将溶剂四氢呋喃(25.0 mL)加入到装有米非司酮(2.000 g)和无水乙酸钾(4.699 g)的圆底烧瓶中，用MeOH配制质量分数100 mg/mL 12的甲醇溶液。常温条件下(25 °C)将配好的I2溶液(25.7 mL)缓慢滴加到圆底烧瓶中，反应19 h。反应结束后，将得到反应液缓慢滴加到乙酸乙酯(50 mL)和5%的Na2S203 (50 mL)的混合溶液中，进行萃取。萃取得到的有机相用50 mL饱和NaCl溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥后，旋干得到粗品过硅胶柱，用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比为4:1到1:2)洗脱去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯体积比为1:2时的洗脱产物，旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比5:1)，重结晶两次，得到淡黄色固体颗粒1.462g，收率75.6%。
[0022]将实施例1-7所得的淡黄色固体颗粒进行氢谱1HNMI^碳谱13CNMR及高效液相色谱HPLC检查为美她司酮，其含量均为99.7%):
1H NMR (400 MHz,CDCl3): 0.50 (s, 3H, H-18) ; 1.40 (m, 1H, H-16) ; 1.42 (m, 1H,H-7) ; 1.68 (m, 2H, H—14, H-16) ; 1.84 (s, 3H, H-21) ; 1.89 (td, /= 11.4，/= 3.2，1H, H-15) ; 1.98 (m, 1H, H—7) ; 2.16 (m, 1H, H-15) ; 2.21 (m, 1H, H—12) ; 2.29 (m,4H, H-1, 2 X (H-2), H-12) ; 2.42 (dd, J = 10.4, / = 0.8, 1H, H-8) ; 2.52 (m, 2H,H-6) ; 2.73 (m, 1H, H-1) ; 2.86 (s, 3H, NCH3) ; 4.31 (d, /=6.4，1H, H-1 I) ; 5.52(s, 1H, H-4) ; 6.61 (m, 2H, H—3, H-5) ; 6.97 (m, 2H, H—2, H—6).13C NMR (100 MHz，CDCl3): 3.7，13.6, 23.2, 25.6, 27.2, 31.0, 36.7, 38.8,
39.0,39.4, 40.5, 46.7, 49.7, 79.9, 82.0, 82.4, 112.7， 122.5， 127.3， 128.8，
132.0,146.8，148.4，156.9，199.5。
【权利要求】
1.一种制备美她司酮的方法，其特征在于由起始原料米非司酮一步反应获得:包括以下步骤: ⑴将碘，无机碱，米非司酮在四氢呋喃和甲醇混合体系或者四氢呋喃和乙醇混合体系中混合，在-10 0C到40 °C下反应10min到48h后，得到紫黑色液体； ⑵将得到的液体用有机溶剂和5%硫代硫酸钠水溶液混合溶剂萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，静置分层后有机相用硫酸钠干燥后，除去有机溶剂后得到淡黄色固体粗品; ⑶固体粗品用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为流动体系进行柱层析分离得到粗产物，然后用重结晶方法得到美她司酮。
2.如权利要求1所述制备美她司酮的方法，其特征在于，步骤⑴中，所述的无机碱包括无水乙酸钾，无水乙酸钠，三水乙酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氟化钾或乙酸锂。
3.如权利要求1所述制备美她司酮的方法，其特征在于，步骤⑵中，所述的萃取有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烧，有机溶剂与5%硫代硫酸钠水溶液的体积比为=1-2:1。
4.如权利要求1所述制备美她司酮的方法，其特征在于，步骤⑶中，所述的流动体系为:石油醚:乙酸乙酯，体积比由4:1到1:2，所述的粗产物为石油醚:乙酸乙酯体积比为1:2时的洗脱产物；所述的重结晶条件为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比石油醚:乙酸乙酯=5:1。
5.如权利要求1所述制备美她司酮的方法，其特征在于，步骤⑴具体的为将碘溶于甲醇或乙醇中，配制成lOOmg/mL的溶液A，将米非司酮和无机碱溶于四氢呋喃中得到溶液B，其中无机碱/米非司酮 的摩尔比例为=2-11:1，将溶液A滴加入溶液B中，其中滴加量为以摩尔比计I2:米非司酮=2-4.5:1，并在-10 °(:到40 °C下反应10min到48h后，得到紫黑色液体。
【文档编号】C07J1/00GK103524586SQ201310510394
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月26日 优先权日:2013年10月26日
【发明者】陈海军, 贾力, 刘剑, 俞雪梅, 陈晓云, 黄惠龄, 王继闯, 高瑜 申请人:福州大学