色烯的对映选择性氢化方法
【专利摘要】在具有手性配体的Ir催化剂的存在下，通过不对称氢化色烯化合物来制备对映体色烷的方法。所述方法包括对映体雌马酚的对映选择性制备。优选的Ir催化剂具有手性膦噁唑啉配体。可以获得具有高立体有择性纯度的对映体色烷。
【专利说明】色烯的对映选择性氢化方法
[0001]本申请是申请日为2006年8月I日的第200680036577.1号发明名称为“色烯的对映选择性氢化方法”的中国专利申请的分案申请。
【背景技术】
[0002]异黄酮及其许多衍生物具有广泛的重要生物学性质，包括雌激素作用。在大豆中发现的异类黄酮(isoflavaniod)，例如染料木黄酮和黄豆苷元作为可能有效治疗激素依赖性症状和疾病的膳食植物雌激素也引起了兴趣。在检验大豆异黄酮(通常称为植物雌激素)的雌激素活性的影响时，不仅需要考虑摄入的异黄酮及其结合物，而且还需要考虑在体内可能由其产生的生物学活性代谢物。大豆中的异黄酮黄豆苷元可以被转化为相应的色烷(chromane) S-(-)雌马酚，该化合物具有高于其前体的雌激素活性(参见 K.D.R.Setchell, N.M.Brown, E.Lydeking-Olsen.J.Nutrition, 2002, 132/12, pp3577_3584)。这种还原代谢转化是在被称为“雌马酚制造者”(equol producer)的一部分人群中发现的产生雌马酹肠微生物群落(gut microflora)作用的结果。1932年首次从妊娠母马的尿中分离并随后在羊血浆中鉴定了雌马酚(源自在红苜蓿种中发现的芒柄花黄素(formonenetin))。1982年首次在人尿中鉴定了它。雌马酹是手性中心，因此可以存在两种对映体形式。近期确定s-(-)雌马酚是由人摄入的异黄酮通过代谢还原产生的对映体(参见 Setchell KDR, Clerici C, Lephart ED, Cole SJ, Heenan C，Castellani D, Wolfe
B,Nechemias L-Z, Brown N, Baraldi G, Lund TD, Handa RJ, Heubi JE)。雌激素受体-β的潜在配体S-雌马酚是由肠道细菌群落产生的大豆异黄酮代谢物的唯一的对映体形式(American Tournal of Clinical Nutrition2005;81:1072-1079)。
[0003]已公开了基于黄豆苷元的转移氢化来制备外消旋(±)雌马酚(7-羟基-3-(4，-轻苯基)-色满)的简便方法(K.ffahala, J.K.Koskimies, M.Mesilaakso, A.K.Salakka, T.K.Leino, H.Adlercreutz.J.0rg.Chem., 1997, v62, p7690_7693)，以及最近J.A.Katzenellenbogen 等(Bioorganic&Medicinal Chem., 2004, 12, ppl559_1567)。已知通过使用β_环糊精柱手性色谱解析(±)雌马酚来从外消旋混合物中分离对映体S-和R-雌马酚的步骤(参见PCT公开W003/23056，公开于2004年I月29日，纳入本文作为参考)。然而，该方法具有某些生产率的限制，可能不适于制备商业量的对映选择性雌马酚。
[0004]因此，仍需要开发成本有效的方法来合成商业量的对映选择性雌马酚和相关的对映选择性色烷。
【发明内容】
[0005]本发明涉及以高纯度和产率合成对映选择性雌马酚的方法。本发明通过未官能化的环烯，特别是色烯的对映选择性氢化来实现。
[0006]本发明还涉及对映选择性地制备对映体色烷(化合物(I))的方法:
[0007]
【权利要求】
1.对映选择性地制备S-雌马酚的方法，所述方法包括如下步骤: a)提供选自下列的色烯:
2.如权利要求1所述的方法，其中在O-150psig、在5°C至室温的温度下、使用选自二烷基二卤化物溶剂的溶剂进行所述氢化步骤。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述((41?，51?)-(-)-0-[1-苄基-1-(5-甲基-2-苯基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亚膦酸酯-(1，5-C0D)-铱(I)四-(3，5-双-三氟甲基)_苯基硼酸酯相对于所述色烯的浓度为0.1至5mol%。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述受保护的色烯通过色满-醇化合物脱水制备。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述色满-醇通过还原色满-酮或色烯-酮制备。
6.对映选择性地制备S-雌马酚的方法，所述方法包括如下步骤: 1)将3-苯基-色烯-4-酮还原为3-苯基-色满-4-酮； 2)将所述3-苯基-色满-4-酮还 原为3-苯基-色满-4-醇； 3)将所述3_苯基_色满-4-醇脱水成3_苯基_色稀，所述3_苯基_色稀选自3_苯基_3，4-色稀和3-苯基_2，3~色稀；和 4)在((4R,5R)_ (-)-0-[1-苄基-1-(5-甲基-2-苯基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亚膦酸酯-(1，5-C0D)_铱(I)四_(3，5-双-三氟甲基)-苯基硼酸酯的存在下氢化所述3-苯基-色烯以形成S-雌马酚。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述3-苯基-色烯-4-酮选自黄豆苷元、芒柄花黄素及它们的混合物。
8.对映选择性地制备S-雌马酚的方法，所述方法包括如下步骤: a)提供选自下列的色烯:
9.对映选择性地制备S-雌马酚的方法，所述方法包括如下步骤: 1)将3-苯基-色烯-4-酮还原为3-苯基-色满-4-酮； 2)将所述3-苯基-色满-4-酮还原为3-苯基-色满-4-醇； 3)将所述3_苯基_色满-4-醇脱水成3_苯基_色稀，所述3_苯基_色稀选自3_苯基_3，4-色稀和3-苯基_2，3~色稀；和 4)在((4R,5R)_ (-)-0-[1-苄基-1-(5-甲基-2-苯基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亚膦酸酯-(1，5-C0D)_铱(I)四_(3，5-双-三氟甲基)-苯基硼酸酯存在下氢化所述3-苯基-色烯以形成S-雌马酚。
10.对映选择性地制备式I的雌马酚的方法:
11.如权利要求10所述的方法，其中Z为—烷基。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述手性配体催化剂具有四_(3，5-双-三氟甲基)-苯基硼酸酯的抗衡离子。
【文档编号】C07D311/58GK103641808SQ201310533995
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2006年8月1日 优先权日:2005年8月1日
【发明者】K·D·R·塞特查尔, V·D·索罗金 申请人:美国基林德斯公司, 儿童医院医疗中心