一种达沙替尼的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种达沙替尼的制备方法，该方法包括(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺分别与N-溴代丁二酰亚胺和硫脲反应成环得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，其与4,6-二氯-2-甲基嘧啶对接生成N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，其继续与N-羟乙基哌嗪对接生成目标化合物达沙替尼，达沙替尼粗品经过重结晶，得到达沙替尼终产品。
【专利说明】一种达沙替尼的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种达沙替尼的制备方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]达沙替尼化学名为:N- (2-氯-6-甲基苯基)-2_[[6-[4- (2_羟乙基)_1_哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-1, 3-噻唑-5-酰胺
[0003]结构式为:
[0004]
【权利要求】
1.一种达沙替尼的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤: (1)将(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺在N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和硫脲的作用下反应得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。 (2)2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与4，6- 二氯-2-甲基嘧啶在四氢呋喃和叔丁醇钠存在的条件下对接生成N- (2-氯-6-甲基苯基)-2- [ (6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺。 (3)N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基_4_嘧啶基)氨基]_5_噻唑甲酰胺在N-羟乙基哌嗪、三正丁胺和正丁醇的作用下生成目标化合物达沙替尼。 (4)达沙替尼粗品经过重结晶，得到达沙替尼终产品。
2.根据权利要求1的达沙替尼制备方法，其特征在于:步骤(1)中反应物NBS与(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺的物料比例为1: 1，硫脲与(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺的物料比例为1.1: I;步骤(1)中反应前反应液温度为-15°C~-5°C，NBS加样时温度为-10°C~(TC，反应时温度为室温25°C~.280C ;硫脲的反应温度为75°C~90°C。
3.根据权利要求1的达沙替尼制备方法，其特征在于: 步骤(1)中反应前反应液温度为_15°C~-10°C ;NBS加样时温度为-10°C~_5°C ;反应时温度为室 温25°C~28°C ;硫脲的反应温度为80°C~85°C。
4.根据权利要求1的达沙替尼制备方法，其特征在于:步骤(2)中4，6-二氯-2-甲基嘧啶与2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的物料比例为1.2: I。
5.根据权利要求1的达沙替尼制备方法，其特征在于:步骤(2)中反应溶剂选自:N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃中的一种，优选四氢呋喃。步骤(2)中反应前反应液温度为-15°C~-5°C ;叔丁醇钠加样时温度为-10°C~0°C，反应时温度为-10°C~_5°C。
6.根据权利要求1的达沙替尼制备方法，其特征在于:步骤(2)中反应前反应液温度为-15°C~-12°C ;叔丁醇钠加样时温度为-10°C~-5°C ;反应时温度为_10°C。
7.根据权利要求1的达沙替尼制备方法，其特征在于:步骤(3)中N-羟乙基哌嗪与N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6_氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]_5_噻唑甲酰胺的物料比例为 4.46: I。
8.根据权利要求1的达沙替尼制备方法，其特征在于:步骤(4)中达沙替尼粗品重结晶溶剂选自:乙醇、甲醇中的一种或几种，步骤(4)中达沙替尼粗品经过两次重结晶。
9.根据权利要求1的达沙替尼制备方法，其特征在于:步骤(4)中甲醇加热回流后降温至20°C，过滤，在60°C~70°C、真空度≤-0.09MPa条件下干燥，得达沙替尼精品。
10.根据权利要求1的达沙替尼制备方法，其特征在于:步骤如下: (l)2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备 向反应器中加入水63L、(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3_乙氧基丙烯酰胺11.5kg、I, 4- 二氧六环63L，降温到-15°C~-12°C。加入NBS9.5kg，控制温度-10°C~_5°C，加毕升温至室温25°C~28°C，搅拌。加入硫脲3.7kg，在温度80°C~85°C下搅拌。将反应液降温到室温25°C~28°C，滴加浓氨水9.7L。水浴、减压蒸除一定溶剂，剩余反应液冷却至(TC析晶。离心后纯化水浸洗，真空干燥，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，11~13kg， (2)N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]_5_噻唑甲酰胺的制备 边搅拌边向反应器中加入四氢呋喃230L、2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺12kg和4，6- 二氯-2-甲基嘧啶8.82kg，降温到-15 °C~-12 °C。加入叔丁醇钠26.5kg，-10°C搅拌。反应毕滴加盐酸至中性，(TC下搅拌。离心后用纯化水浸洗，真空干燥得化合物N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]_5_噻唑甲酰胺13 ~15kg， (3)达沙替尼的制备 在搅拌条件下向反应器中加入N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺14kg、N-羟乙基哌嗪16.5kg、三正丁胺13.5L和正丁醇102L，加热至回流，反应完毕后冷却至室温25°C~28V。过滤后加入至反应器中，加入80%乙醇215kg，加热至溶解，加入水140L，加热至回流。冷却至室温25°C~28°C，离心，真空干燥，得达沙替尼粗品13~14kg, (4)达沙替尼的精制 将达沙替尼粗品13.5kg和甲醇410L加入至反应器中，加热至全溶，压滤至结晶罐中，滤液降温至20°C。离心，真空干燥，得达沙替尼精品10.5~11.5kg。将达沙替尼精品Ilkg和甲醇330L加入至反应器中，加热至全溶，压滤至结晶罐中，降温至20°C，离心。在60°C~70°C、真空度≤-0.09MPa条 件 下干燥，得达沙替尼成品8.5~9.5kg。
【文档编号】C07D417/12GK103554099SQ201310537381
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月4日 优先权日:2013年11月4日
【发明者】袁淑杰, 杨新春, 王丽娜, 张道旭, 孙磊, 于海涛, 魏涛, 林海娇, 王 忠, 李郑武, 高晶, 宋紫玉, 关录凡 申请人:哈药集团技术中心