一种（s）-奥拉西坦晶型iii的制备方法
【专利摘要】一种（S）-奥拉西坦晶型III的制备方法，将(S)-奥拉西坦以5mg/mL-50mg/mL溶解在正丙醇溶剂中，不断搅拌，40℃~80℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将得到的过饱和溶液密封放置在-17℃~-21℃的低温环境中冷却结晶，得到无色块状晶体，为(S)-奥拉西坦新晶型III。本发明所述制备方法采用原料价廉易得、制得的(S)-奥拉西坦新晶型III纯度高，制备方法条件温和，操作简便，引入杂质少，重现性好，生产过程易于控制，安全性高，适合工业化生产。
【专利说明】—种(S)-奥拉西坦晶型I I I的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，确切的说涉及一种制备方法，具体的说涉及左旋奥拉西坦晶型III的制备方法。
【背景技术】
[0002]奥拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，吡咯烷酮类(环GAB0B)衍生物，吡拉西坦类似物，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等具有良好疗效。适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍，对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好，且毒性较小。有报道显示，奥拉西坦的左旋体比右旋活性高。
[0003]
【权利要求】
1.一种(S)-奥拉西坦晶型III的制备方法，其特征在于，采用降温冷却方式制备，具体采用如下步骤: 1).将(S)-奥拉西坦溶解在正丙醇溶剂中，搅拌，加热溶解，过滤，形成过饱和溶液； 2)将步骤(1)得到的过饱和溶液密封放置在低温环境中冷却结晶，得到无色块状晶体，为(S)-奥拉西坦新晶型III。
2.如权利要求1所述(S)-奥拉西坦晶型III的制备方法，其特征在于:所述加热溶解的温度为40°C~80°C。
3.如权利要求2所述(S)-奥拉西坦晶型III的制备方法，其特征在于:所述加热溶解的温度为40°C~50°C。
4.如权利要求1或2或3所述(S)-奥拉西坦晶型III的制备方法，其特征在于:所述低温环境为_17°C~-21 °C。
5.如权利要求4所述(S)-奥拉西坦晶型III的制备方法，其特征在于:所述低温环境为-18°C ~-20 °C。
6.如权利要求1或5所述(S)-奥拉西坦晶型III的制备方法，其特征为:所述(S)-奥拉西坦晶型III在正丙醇中的溶解范围为5mg/mL-50mg/mL。
7.如权利要求6所述(S)-奥拉西坦晶型III的制备方法，其特征为:所述(S)-奥拉西坦晶型III在正丙醇中的溶解范围为10mg/mL-50mg/mL。
8.如权利要求1所述 (S)-奥拉西坦晶型III的制备方法，其特征在于: (1)先将S-4-氨基-3-羟基丁酸与5~20倍重量的乙醇混合，然后加入氯化亚砜在O~60°C下反应I~5小时，S-4-氨基-3-羟基丁酸与酰化剂或催化剂(氯化亚砜)摩尔比为1:1.5~1.65 ;获得含有中间体I的醇溶液，然后从含有中间体I的醇溶液中收集中间体I ; (2)将从步骤(1)获得的中间体I，在S-4-氨基-3-羟基丁酸的10-15重量倍的四氢呋喃溶剂中与卤代乙酸酯在三乙胺或二甲基吡啶碱存在下催化反应5~10小时，反应温度为O~60°C，然后收集获得中间体II ;中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为:1:1~3，中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为:1:2~3: (3)将步骤(2)得到的中间体II，在甲苯溶剂中50~130°C条件下进行关环反应，时间为3~8小时，获得含有中间体III的溶液，然后从含有中间体III的溶液中收集得到中间体 III ; (4)将步骤(3)得到的中间体III，在20~30°C下与浓氨水反应4~16小时，然后从反应产物中收集目标产物(S)-奥拉西坦； (5)将上述收集的(S)-奥拉西坦以10mg/mL-35mg/mL溶解在正丙醇溶剂中，不断搅拌，加热40°C~50°C溶解，过滤，形成过饱和溶液；将此溶液密封放置在-17°C~-19°C环境中冷却结晶24~36小时，得到无色块状晶体，为(S)-奥拉西坦新晶型III。
【文档编号】C07D207/273GK103553997SQ201310544244
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月6日 优先权日:2013年11月6日
【发明者】叶雷 申请人:重庆润泽医药有限公司