2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法
【专利摘要】本发明属于化工和制药领域，涉及一种头孢克肟关键中间体2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法；用易得的去甲基氨噻肟酸乙酯为原料，在聚乙烯醇存在下，用氢氧化锂水解、卤代乙酸叔丁酯醚化、精制得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸。该合成路线原料易得，成本低，操作方法简单，且产率较高，适用于工业化生产。
【专利说明】2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法【技术领域】
[0001]本发明属于化工和制药领域，涉及一种制备头孢克肟侧链酸2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)_ [[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法。
[0002]头孢克肟属于第三代口服头孢菌素品种，耐酶、抗菌谱广，临床上用于治疗各种敏感菌引起的疾病。目前已知的头孢克肟制备方法主要包括2条路线:(1) 7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸(7-AVCA)与2-(2-氨基-4-噻唑)-2(2)_ [[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(见下式结构式1)活性物缩合，经酸性水解后，脱除7-位侧链羧基保护基叔丁基，制备头孢克肟；(2)7-AVCA与2-(2-氨基-4-噻唑)-2(2)-[[(甲氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(见下式结构式2)活性物缩合，经碱性水解脱除甲基，制备头孢克肟。由于头孢菌素类药物在碱性条件下，易于开环聚合，应严格控制碱性水解条件，否则会影响产物的收率和质量。用2-(2-氨基-4-噻唑)-2(2)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸活性物制备头孢克肟，在酸性脱除保护基叔丁基过程中，产物以固体形式析出，避免开环聚合的副反应，有利于提高产品质量，生产过程易于控制。因此，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(2)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸是制备高质量头孢克肟的重要原料之一。
[0003]
【权利要求】
1.一种2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)粗产物制备；(2)精制粗产物，得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸；粗产物制备通过2种方式:a、水解、醚化:去甲氨噻肟乙酯在聚乙烯醇存在下用氢氧化锂醇溶液水解，反应结束后减压浓缩回收醇，至没有明显馏出为止；加入极性非质子溶剂，滴加卤代乙酸叔丁酯进行醚化反应；反应完成后，加入水，脱色，调节pH值析晶，得到粗产物；b、水解醚化一步完成:去甲氨噻肟乙酯在聚乙烯醇存在下用氢氧化锂醇溶液水解反应结束后，直接加入极性非质子溶剂，滴加卤代乙酸叔丁酯进行醚化反应；反应完成后，加入水，脱色，调节pH值析晶，得到粗产物。
2.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法，其特征在于:步骤(1)粗产物制备方式a中，去甲氨噻肟乙酯的物质量与氢氧化锂的物质量之比为1:2.0~5 ;去甲氨噻肟乙酯质量与醇体积比例为lg:3-10mL,聚乙烯醇质量与去甲氨噻肟乙酯质量比0.2-2:1;极性非质子溶剂质量为去甲氨噻肟乙酯质量的3-10倍；卤代乙酸叔丁酯物质量与去甲氨噻肟乙酯物质量的比为1.0~1.3:1 ;步骤(1)粗产物制备方式b中去甲氨噻肟乙酯质量与醇体积和极性非质子溶剂体积比为lg:0.5_2mL:3_5mL0
3.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法，其特征在于:所用的聚乙烯醇为聚乙烯醇400或聚乙烯醇600 ;氢氧化锂醇溶液使用的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；极性非质子溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；卤代乙酸叔丁酯为溴代乙酸叔丁酯或氯代乙酸叔丁酯。
4.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(2)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法，其特征在于:反应物去甲氨噻肟乙酯、氢氧化锂，催化剂聚乙烯醇，反应溶剂以任何顺序加入均可，氢氧化锂一次加入或分批加入；水解完成后滴加溴代乙酸叔丁酯，或滴加溴代乙酸叔丁酯的醇、N, N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺的溶液。
5.如权利要求1所述的2 -(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法，其特征在于:水解反应温度为0°C~60°C ;醚化反应滴加溴代乙酸叔丁酯的温度为_5°C~室温，继续反应温度为0°C~60°C。
6.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法，其特征在于:步骤(2)的精制过程是将粗产物悬浮于5-10倍质量水中，或将粗产物悬浮于5-10倍体积10%-30%甲醇溶液中，用碱液调pH值为6.5-7.5溶解，加入粗产物质量5-15%活性炭脱色，过滤，用酸调pH值为2-3，降温0-5°C析晶，过滤，干燥，得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(2)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸精品。
7.如权利要求6所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法，其特征在于:所用的碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠溶液或氨水；所用的酸为稀盐酸、硫酸溶液、磷酸溶液、甲酸或醋酸。
【文档编号】C07D277/40GK103626716SQ201310546592
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年11月7日 优先权日:2013年11月7日
【发明者】付德才, 谷明明, 王博, 郑美玲, 石少龙, 张伟, 单国申, 张中文 申请人:河北爱弗特精细化工有限责任公司