新型pet前体——氟标ml-10的前体以及制备方法
【专利摘要】本发明具体涉及新型PET前体——氟标ML-10的前体以及制备方法，即5-甲基磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯、5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯及其制备方法，以5-溴-1-戊醇（PPTS）为反应起始物，经过1）羟基氢被一个二氢吡喃环取代反应；2）溴的甲基丙二酸二乙酯基团取代；3）吡喃环的水解反应；4）羟基被取代为甲基磺酸基和对甲苯磺酰基，共计四步反应，通过比较温和的反应条件合成了前体5-甲基磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯（物质4）和5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯（物质5），该发明合成的物质4和物质5现有文献中并没有相关报道，且物质5的稳定性很高。
【专利说明】新型PET前体——氟标ML-10的前体以及制备方法【技术领域】[0001]本发明属于有机合成领域，具体涉及一类ML中间体及其制备方法领域。【背景技术】[0002]PET利用正电子发射体的核素标记如一些生理需要的化合物或代谢底物如葡萄糖、脂肪酸、氨基酸、受体的配体及水等，引入体内后，应用正电子扫描机而获得的体内化学影像。它以其能显示脏器或组织的代谢活性及受体的功能与分布而受到临床广泛的重视， 也称之为“活体生化显像”。可以说，PET的出现使得医学影像技术达到了一个崭新的水平，使无创伤性的、动态的、定量评价活体组织或器官在生理状态下及疾病过程中细胞代谢活动的生理、生化改变，获得分子水平的信息成为可能，这是目前其他任何方法所无法实现的。因此在发达国家，PET广泛应用于临床，已成为肿瘤、冠心病和脑部疾病这三大威胁人类生命疾病诊断的指导治疗的最有效手段。[0003]每一个正常细胞死亡的过程中，都存在着一种受控的细胞凋亡机制，这种正常的凋亡机制在了解和检测许多内科疾病的病因或发病机制中起着重要作用。因此，在这个过程中利用分子成像技术，可以在临床实践中提高诊断、监测治疗各种各样的疾病，包括心肌梗死、癌症等。但是现有技术的不足限制了该方向的发展。其中，膜联蛋白V，突触都可以使用该技术进行分子成像，尽管都存在技术上的瓶颈，如生物分布或免疫原性。另外一个挑战是凋亡显像剂PET，已经成为领先技术的模态分子成像，PET具有在灵敏度，分辨率，信号量化方面的优势，在高效快速放射性标记中占有重要地位。[0004]文献(Molecular Imaging of Neurovascular Cell Death in Experimental Cerebral Stroke by PET,Ayelet Reshef, Anat Shirvan.J Nucl Med2008;49:1520 - 152) 报道了 18F-标记的5-氟戊基-2-甲基丙二酸(18F-ML-10)，一种18F标记细胞凋亡的小分子示踪剂在PET成像中起重要作用。18F-ML系列化合物是低分子量化合物，作为细胞凋亡过程中的成像剂。这些化合物反应，改变细胞膜电位和磷脂的加扰，从而标记细胞。这些化合物可以检测凋亡细胞的死亡过程的早期阶段，跨越完整的质膜，并在细胞质中积累。体内细胞凋亡过程中的化合物的积累与体外标准评估细胞组织死亡具有很好的相关性。18F-ML 是专为满足临床凋亡PET成像设计的。它具有紧凑的结构小的官能团数，以及18F放射性同位素。[0005]Ayelet Reshef, Anat Shirvan等报道了一种用于分子显影剂的18F-标记的5_氟戊基-2-甲基丙二酸(18F-ML-10)及其合成方法。该方法设计了 ML-10前体在碱性条件下的亲电性水解以及同位素18F标记。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一类ML前体的合成方法。该方法以5-溴-1-戊醇为起始原料，通过四步方法合成了含有不同离去基团的ML前体。同时本发明还提供了化合物4的用途,即通过化合物4系列之一(以物质5标注)到化合物7 (结构如图1所示)的水解反应做`冷标记实验，将同位素18F标记到化合物上面，说明我们的前体是可以标记上18F的。[0007]发明技术方案:本发明主要设计了一种ML前体的合成方法，该方法设计合成了一系列的ML前体，该系列物质是新的ML前体，可以通过后续的标记处理合成分子显影剂 18F-ML。如图2所示。[0008]
【权利要求】
1.一种5-磺酰氧基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯(物质4)，其中R1和R2为Rl和R2为碳I到碳10 (叔丁基除外)，R3为甲基甲苯磺酸基(MsO)、对苯磺酸基(TsO)、硝基苯磺酸基 (NsO), TfO (三氟甲磺酸基)任一种，其化学结构如下
2.权利要求1物质4的制备方法，其特征在于，合成路线如下:
3.权利要求1的制备方法，其特征在于，合成路线如下:
【文档编号】C07C303/28GK103601658SQ201310547429
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月7日 优先权日:2013年11月7日
【发明者】桂媛, 徐志红, 李新良, 高云虎 申请人:江苏华益科技有限公司