一种新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药领域，公开了一种新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途。该化合物具有如式（Ⅰ）所示的化学结构，其中，R1和R2为氢、氟或氯；R3为-OR4、-NR5R6、-NHCOR7、氟、叠氮基、伯胺基、三氮唑、含侧链基的三氮唑、单磷酸酯、磷酸酯金属盐、磺酸酯或磺酸酯金属盐。上述的新型噁唑烷酮类化合物可应用于制备抗菌药物或舒张血管活性药物。
【专利说明】一种新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和应用【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，特别涉及一种新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]由于抗生素耐药性的增加，其中，革兰氏阳性菌的耐药尤为严重，在细菌感染的治疗中迫切需要具有全新结构和新作用模式的新类型抗菌药物。目前，第一个噁唑烷酮类抗菌剂利奈唑胺(Linezolid，ZyvoxR)已于2000年4月在美国批准上市，用于治疗多重耐药革兰氏阳性菌引起的感染。噁唑烷酮类化合物是一类新型的治疗细菌性感染的抗菌药，其作用位点在细菌核糖体50S亚基上肽酰转移酶中心(PTC)及肽酰位(P)位附近，与肽酰转移酶抑制剂(如林可霉素和氯霉素)的作用位点存在部分重叠，但两者作用机制具有显著差另O，前者选择性抑制蛋白质合成的起始阶段，且对肽酰转移酶的抑制活性极其微弱，故不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药性。尽管以该药物为代表的噁唑烷酮可用于治疗微生物感染，但长期使用后在临床上出现了由耐利奈唑胺的金黄色葡萄球菌和肠球菌引起的感染，同时它们的应用由于严重的副作用而受到了限制。如单胺氧化酶的抑制作用，使其与许多药物，如5-羟色胺再摄取抑制剂或其他抗抑郁剂等无法同时使用，以及并伴随血小板减少、骨髓抑制等副反应，若与肾上腺素类药物合用，则导致高血压危象。
[0003]临床上革兰氏阳性菌的耐药情况越来越严重，噁唑烷类抗菌药物临床使用品种单一。利奈唑胺作为新型抗菌药对克服细菌耐药起到了一定的作用，但是利奈唑胺的耐药情况越来越严重，同时由于其单胺氧化酶抑制作用、骨髓抑制、高血压危象等毒副作用，限制了其使用范围，远远不能满足临床需求，因此，急需扩大噁唑烷酮类抗生素的临床应用品种，开发出对耐药性革兰氏阳性菌高度有效的且毒副作用低的抗菌药物。
[0004]细菌感染容易诱发炎症，对于炎症的治疗，临床上主要采用非甾体抗炎药物(NSAIDs)。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)，尤其是PPAR Y被发现可作为新型抗炎药物设计的靶点，研究证明PPARy激动剂具有抗炎和抗菌作用。
[0005]为满足临床需求，拟引入具有舒张血管活性的川芎嗪结构单元去改造利奈唑胺，以PPAR Y激动剂的经典结构罗格列酮作为新药设计模板化合物，同时结合细菌50S核糖体受体和PPARy受体，运用计算机辅助药物设计软件设计的新型噁唑烷酮类化合物，使合成的化合物具有抗菌、抗炎作用，同时改善利奈唑胺高血压危象等副作用。
【发明内容】
[0006]为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种新型噁唑烷酮类化合物。 该类化合物含有川芎嗪结构单元，可以克服利奈唑胺的高血压危象副作用问题。
[0007]本发明另一目的在于提供一种上述新型噁唑烷酮类化合物的制备方法。该方法通过引入具有舒张血管活性的川芎嗪结构单元改造利奈唑胺，以PPARY激动剂的经典结构罗格列酮作为新药设计模板化合物，结合配体与细菌50S核糖体受体及PPAR Y受体的相互作用设计新化合物，合成制备得到具有抗菌、抗炎作用的化合物，同时改善其对利奈唑胺副作用(高血压危象)的改善。
[0008]本发明另一目的在于提供上述新型噁唑烷酮类化合物在抗菌、舒张血管活性中的应用。
[0009]本发明的目的通过下述方案实现:
[0010]一种新型噁唑烷酮类化合物，具有如式(I)所示的化学结构:
[0011]
【权利要求】
1.一种新型噁唑烷酮类化合物，其特征在于:所述新型噁唑烷酮类化合物具有如式(I )所示的化学结构:
2.根据权利要求1所述的新型噁唑烷酮类化合物的制备方法，其特征在于按照以下操作步骤: (1)将对硝基苯酚和2-氟-4-硝基苯酚中的一种，与溴代川芎嗪、碳酸钾和无水DMF进行反应，冷却，过滤，分别得到化合物Al和化合物BI ； (2)将化合物Al和化合物BI分别与质量百分数10%的Pd/C在THF中溶解，抽真空后在氮气氛围中进行反应，过滤，滤液减压旋干；再与碳酸钠水溶液和丙酮混合，在氮气氛围下滴加苄氧羰基氯，反应后减压旋干，萃取，重结晶，分别得到化合物A2和化合物B2 ； (3)将化合物A2和化合物B2分别于100°C下以苯带水，然后将苯蒸干；氮气保护下注入无水THF，置于_78°C搅拌条件下注入双(三甲基硅基)氨基锂，再注入(R)-缩水甘油丁酸酯反应Ih后让反应体系至室温，反应后加入NH4Cl溶液淬灭，萃取，减压旋干，重结晶，分别得到噁唑烷酮类化合物Ia和噁唑烷酮类化合物Ib ； (4)将噁唑烷酮类化合物Ia和噁唑烷酮类化合物Ib分别溶于无水二氯甲烷中，再注入三乙胺，随后注入氟代试剂二乙胺基三氟化硫，室温搅拌反应24h，反应完毕后加入水淬灭，萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物2a和白色固体化合物2b ； (5)将噁唑烷酮类化合物Ia和噁唑烷酮类化合物Ib分别用二氯甲烷溶解后置于0°C下搅拌，注入三乙胺，搅拌5分钟后，注入甲磺酰氯，完毕后转移至室温反应，过夜，反应完全后萃取，减压旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到甲磺酸酯中间体化合物3a和甲磺酸酯中间体化合物3b ； (6 )将甲磺酸酯中间体化合物3a和甲磺酸酯中间体化合物3b分别与甲醇钠、无水甲醇于常温反应48h;反应完全后萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物4a和白色固体化合物4b ； (7)将甲磺酸酯中间体化合物3a和甲磺酸酯中间体化合物3b分别和盐酸二甲胺、碳酸钾和无水DMF置于60°C下恒温搅拌反应48h，完毕后，萃取，减压旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物5a和白色固体化合物5b ； (8)将甲磺酸酯中间体化合物3a与无水DMF、质量含量为60%的氢化钠粉末，以及1H-1, 2，4-三氮唑和1H-1，2，3-三氮唑中的一种，室温反应48h后萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物6a、白色固体化合物7a_l和白色固体化合物7a_2 ； 将甲磺酸酯中间体化合物3b与无水DMF、质量含量为60%的氢化钠粉末，以及1H-1, 2，4-三氮唑和1H-1，2，3-三氮唑中的一种，室温反应48h后萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物6b、白色固体化合物7b-l和白色固体化合物7b-2 ； (9)将甲磺酸酯中间体化合物3a和甲磺酸酯中间体化合物3b分别与无水DMF和叠氮化钠于90°C下加热恒温反应3h，反应完全后萃取，减压旋干，快速硅胶柱层析纯化，分别得到叠氮化合物8a和叠氮化合物8b ； (10)将叠氮化合物8a和叠氮化合物Sb分别与水、β-环糊精和五水合硫酸铜置于反应器中，再注入1-己炔，随后加入抗坏血酸钠，常温搅拌反应5-10分钟，停止反应，萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物9a和白色固体化合物9b; (11)将叠氮化合物8a和叠氮化合物Sb分别与氰基乙酰胺、碳酸钾和二甲基亚砜于室温搅拌反应24h，反应完全后萃取，并用饱和食盐水洗涤，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物IOa和白色固体化合物IOb ； (12)将叠氮化合物8a和叠氮化合物8b分别与质量百分数10%的Pd/C在四氢呋喃中溶解，在0°C下抽真空，充氮气，反复3次后用H2置换，完毕后于室温下搅拌反应；反应完毕后，过滤，萃取，旋干，分别得伯 胺化合物Ila和伯胺化合物Ilb ； (13)将伯胺化合物Ila用无水二氯甲烷溶解，在0°C下滴加无水三乙胺，搅拌5min后滴加0.5~2.1mmol的酰氯试剂，完毕后，搅拌IOmin后转移至室温反应24h ;停止反应，加水淬灭，萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物12a、13a、14a、15a、16a、17a和 18a ； 将伯胺化合物lib用无水二氯甲烷溶解，在0°C下滴加无水三乙胺，搅拌5min后滴加0.5~2.1mmol的酰氯试剂，完毕后，搅拌IOmin后转移至室温反应24h ;停止反应，加水淬灭，萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物12b、13b、14b、15b、16b、17b和18b ； 所述酰氯试剂为乙酰氯、氯乙酰氯、二氯乙酰氯、甲氧基乙酰氯、金刚烷酰氯、2-呋喃甲酰氯或5-氯-2-酰氯噻吩； 各化合物的结构式如下:
3.根据权利要求1所述的新型噁唑烷酮类化合物在制备抗菌药物或舒张血管活性药物中的应用。
【文档编号】C07D413/12GK103601724SQ201310566144
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月14日 优先权日:2013年11月14日
【发明者】陈卫民, 阮志雄, 陈艳, 皇甫德胜, 孙平华 申请人:暨南大学