4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法
【专利摘要】本发明公开了4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法。包括以下步骤：a．在反应釜中投入4-氨基环己醇盐酸盐、聚胍、Boc酸酐，三者的质量比分别为1：2：1.5，反应温度为室温，反应时间为12-24h；过滤，水洗、干燥、旋除溶剂得到白色固体4-N-Boc-氨基环己醇；b．将所述的4-N-Boc-氨基环己醇加入到次氯酸钠或亚氯酸钠溶液中，加入酸，搅拌反应1-2小时，分液、取有机层，水洗、干燥、旋除二氯甲烷得到白色固体4-N-Boc-氨基环己酮。本发明以可回收利用的碱替代三乙胺制备4-N-Boc-氨基环己醇，以及绿色无污染氧化制备4-N-Boc-氨基环己酮，整个生产工艺操作稳定、收率较高，经中试验证，大生产试产，能完全适合大生产要求。该方法反应工艺简单、成本低，适用于大工业生产。
【专利说明】4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法。
【背景技术】
[0002]4-N-Boc-氨基环己酮是制备医药的一种重要中间体。很多文献和专利都涉及到该化合物的合成方法。目前采用的合成制备方法都为一种方法:采用4-氨基环己醇为原料，在三乙胺作用下经Boc酸酐保护后得到4-N-Boc-氨基环己醇，在经KMnO4氧化得到4-N-Boc-氨基环己酮。以上方法污染大，操作复杂(US2010032009，2010;Investigational New Drugs, 2009, 27(2)， 131-139; US2005021515, 2005)。US20040019058、US2003055876两篇专利中采用4-氨基环己醇为原料，在NaOH作用下Boc酸酐保护后得到4-N-Boc-氨基环己醇，利用n-Pr4N+ ?Ru04-作为催化剂氧化得到4-N-Boc-氨基环己酮。该 过程利用贵金属作为催化剂，反应时间长。同样以4-氨基环己醇为原料，在N-甲基吗啉作用下Boc酸酐保护后得到4-N-Boc-氨基环己醇，经过斯文氧化反应(Swern Oxidation)得到4_N-Boc_氨基环己酮。该氧化过程需要低温，处理过程繁琐(US2004050024; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(12)，3103-3107; Heterocycles, 2002, 58, 471-504)。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法。我们主要围绕如何改进工艺条件如反应的投料、反应温度、反应时间等做了详细研究并进行了优化和选择，使工艺条件日趋完善，收率得到提高。
[0004]本发明所采用的技术方案如下:
一种4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法，包括以下步骤:
a.在反应釜中投入4-氨基环己醇盐酸盐、聚胍、Boc酸酐，三者的质量比分别为1:
2:1.5，反应温度为室温，反应时间为12-24h;过滤，水洗、干燥、旋除溶剂得到白色固体4-N-Boc-氨基环己醇；
b.将所述的4-N-Boc-氨基环己醇加入到次氯酸钠或亚氯酸钠溶液中，加入酸，搅拌反应1-2小时，分液、取有机层，水洗、干燥、旋除二氯甲烷得到白色固体4-N-Boc-氨基环己酮。
[0005]所述的步骤a中采用聚胍为碱，聚胍在过滤后，经NaOH处理后，可重复利用。
[0006]所述的步骤b中采用的酸为盐酸或者乙酸。
[0007]一种所述的方法的应用，除适用于4-N-Boc-氨基环己酮外，还适用于3-N-Boc-氨基环己酮、3-N-Boc-氨基环戊酮。
[0008]一种4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法，包括以下步骤:
以4-氨基环己醇盐酸盐为原料，加入到二氯甲烷中，然后加入聚胍，随后滴加Boc酸酐，室温下搅拌反应12-24h后，过滤，水洗；直接将二氯甲烷溶液滴加到次氯酸钠或亚氯酸钠溶液中，搅拌反应4-8小时，分液、取有机层，水洗、干燥、旋除二氯甲烷得到白色固体4-N-Boc-氛基环己丽。
[0009]一种4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法，包括以下步骤:
以4-氨基环己醇盐酸盐为原料，加入到适量二氯甲烷中，然后加入聚胍，随后滴加Boc酸酐，室温下搅拌反应12-24h后，将次氯酸钠或亚氯酸钠溶液加入，搅拌反应1-2小时，过滤、分液、取有机层，水洗、干燥、旋除二氯甲烷得到白色固体4-N-Boc-氨基环己酮。
[0010]本发明的有益效果:以可回收利用的碱替代三乙胺制备4-N-Boc-氨基环己醇，以及绿色无污染氧化制备4-N-Boc-氨基环己酮，整个生产工艺操作稳定、收率较高，经中试验证，大生产试产，能完全适合大生产要求。该方法反应工艺简单、成本低，适用于大工业生产。
【具体实施方式】
[0011]以下对本发明做进一步的说明。
[0012]a.以4-氨基环己醇盐酸盐为原料，加入到适量二氯甲烷中，然后加入聚胍(其合成路线参考V Org.Chem.1961，26, 4122.)，随后滴加Boc酸酐，室温下搅拌反应12-24h后，过滤，水洗、干燥、旋除二氯甲烷得到白色固体4-N-Boc-氨基环己醇。
[0013]b.将得到的4-N-Boc-氨基环己醇溶于二氯甲烷中，然后滴加到次氯酸钠或亚氯酸钠溶液中，搅拌反应1-2小时，分液、取有机层，水洗、干燥、旋除二氯甲烷得到白色固体4-N-Boc-氛基环己丽。
[0014]若以4-氨基环己醇盐酸盐为原料，加入到适量二氯甲烷中，然后加入聚胍，随后滴加Boc酸酐，室温下搅拌反应12-24h后，过滤，水洗。直接将二氯甲烷溶液滴加到次氯酸钠或亚氯酸钠溶液中，搅拌反应1-2小时，分液、取有机层，水洗、干燥、旋除二氯甲烷得到白色固体4-N-Boc-氨基环己酮。
[0015]若以4-氨基环己醇盐酸盐为原料，加入到适量二氯甲烷中，然后加入聚胍，随后滴加Boc酸酐，室温下搅拌反应12-24h后，直接向该反应液中滴加次氯酸钠或亚氯酸钠溶液中，搅拌反应1-2小时，分液、取有机层，水洗、干燥、旋除二氯甲烷得到白色固体4-N-Boc-氛基环己丽。
[0016]上述反应路线为:
【权利要求】
1.一种4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: a.在反应釜中投入4-氨基环己醇盐酸盐、聚胍、Boc酸酐，三者的质量比分别为1:2:1.5，反应温度为室温，反应时间为12-24h;过滤，水洗、干燥、旋除溶剂得到白色固体4-N-Boc-氨基环己醇； b.将所述的4-N-Boc-氨基环己醇加入到次氯酸钠或亚氯酸钠溶液中，加入酸，搅拌反应1-2小时，分液、取有机层，水洗、干燥、旋除二氯甲烷得到白色固体4-N-Boc-氨基环己酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤a中采用聚胍为碱，聚胍在过滤后，经NaOH处理后，可重复利用。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤b中采用的酸为盐酸或者乙酸。
4.一种根据权利要求1所述的方法的应用，其特征在于，除适用于4-N-Boc-氨基环己酮外，还适用于3-N-Boc-氨基环己酮、3-N-Boc-氨基环戊酮。
5.一种4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: 以4-氨基环己醇盐酸盐为原料，加入到二氯甲烷中，然后加入聚胍，随后滴加Boc酸酐，室温下搅拌反应12-24h后，过滤，水洗；直接将二氯甲烷溶液滴加到次氯酸钠或亚氯酸钠溶液中，搅拌反应4-8小时，分液、取有机层，水洗、干燥、旋除二氯甲烷得到白色固体4-N-Boc-氛基环己丽。
6.一种4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: 以4-氨基环己醇盐酸盐为原料，加入到适量二氯甲烷中，然后加入聚胍，随后滴加Boc酸酐，室温下搅拌反应12-24h后，将次氯酸钠或亚氯酸钠溶液加入，搅拌反应1-2小时，过滤、分液、取有机层，水洗、干燥、旋除二氯甲烷得到白色固体4-N-Boc-氨基环己酮。
【文档编号】C07C271/24GK103694142SQ201310614995
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年11月28日 优先权日:2013年11月28日
【发明者】赵先亮 申请人:浙江科技学院