一种左布比卡因的制备方法
【专利摘要】本发明属于化学合成【技术领域】，具体涉及一种左布比卡因的制备方法。本发明的左布比卡因的制备方法，采用市场上常见的左哌啶酰胺作为起始原料和溴丁烷反应，加入少许碘化钠或者碘酸钾作为催化剂，溴丁烷采用滴加的方式，反应速度快，仅需4个小时，一步即可得到左布比卡因。本发明的左布比卡因的制备方法，反应步骤短，仅为一步反应，得到产品化学纯度及光学纯度高，避免了再用酒石酸拆分这一环节，且反应时间短，工艺简单，生产成本低，适合工业化生产。
【专利说明】一种左布比卡因的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成【技术领域】，具体涉及一种左布比卡因的制备方法。
【背景技术】
[0002]左布比卡因主要用于外科硬膜外阻滞麻醉，其化学名为1-丁基-N_(2，6-二甲基苯基)-哌唳-2-甲酰胺，英文名称为Levobupivacaine,分子式为C18H32C1N20,其结构式为:
现有技术中，常用哌啶酰胺作为起始原料和溴丁烷反应，用碳酸钾作为缚酸剂，DMF做反应溶剂得到布比卡因，该反应收率较低，反应时间长，40个小时左右，且纯度低，得到布比卡因然后再用D-酒石酸做拆分剂拆分得到左布比卡因，且拆分效果不好，收率偏低，造成工艺繁琐，生产成本高。
【发明内容】
[0003]为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种左布比卡因的制备方法。
[0004]本发明是通过下述的技术方案来实现的:
一种左布比卡因的制备方法，包括下述的步骤:
(a)反应釜清洗干净，烘干，备用，无水碳酸钾、碘化钠及N，N-二甲基甲酰胺做无水处理后备用；
(b)向反应釜中加入碘化钠、碳酸钾，左哌啶酰胺，同时加入反应溶剂N，N-二甲基甲酰胺，搅拌，加热到68~73°C，在滴加装置中加入1-溴正丁烷，慢慢滴加到反应液中，控制温度在75°C以下，约3.5-4小时滴加完毕，继续搅拌1小时，外温升至83~88°C，内温78~83°C，保温反应约16~18小时；
(c)液相监控反应完毕后，热过滤，滤饼加入洗涤用N，N-二甲基甲酰胺中搅拌10分钟，过滤，将水加入到合并的滤液中，控制温度小于40°C，迅速有大量固体析出，同时放出热量，室温放置过夜，过滤，洗涤水洗涤固体，在温度57~62°C、压强-0.09Mpa条件下干燥4h,即得。
[0005]上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤(b)中溶剂N，N_ 二甲基甲酰胺的加入量为2.0-2.5L/kg左哌啶酰胺。
[0006]上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤(b)中左哌啶酰胺与1-溴正丁烷的用量摩尔比为1:1.1。
[0007]上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤(b)中碳酸钾的与左哌啶酰胺的用量摩尔比为1.2:1。
[0008]上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤(b)中碘化钠的用量为左哌啶酰胺重量的1.5-2.0%。
[0009]上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤(c)中洗涤用N，N_ 二甲基甲酰胺的用量为2.0-2.5L/kg左哌啶酰胺。
[0010]上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤(c)中析出固体时加水量为4.0-5.0L/ kg左哌啶酰胺。
[0011]上述的左布比卡因的制备方法中，所述的步骤(c)中洗涤固体时加水量为4.0-5.0L/ kg左哌啶酰胺。
[0012]上述的左布比卡因的制备方法，其详细步骤为:
(a)反应釜清洗干净，烘干，备用，无水碳酸钾、碘化钠及N，N-二甲基甲酰胺做无水处理后备用；
(b)向反应釜中加入63.3g碘化钠、2.50kg碳酸钾，3.50kg左哌啶酰胺，同时加入反应溶剂7.8LN，N-二甲基甲酰胺，搅拌，加热到68~73°C，在滴加装置中加入2.19kg 1-溴正丁烷，慢慢滴加到反应液中，控制温度在75°C以下，约3.5-4小时滴加完毕，继续搅拌1小时，外温升至83~88°C，内温78~83°C，保温反应约16~18小时；
(c)液相监控反应完毕后，热过滤，滤饼加入洗涤 用7.5L N，N-二甲基甲酰胺中搅拌10分钟，过滤，将15.3L水加入到合并的滤液中，控制温度小于40°C，迅速有大量固体析出，同时放出热量，室温放置过夜，过滤，用洗涤水15.3L洗涤固体，在温度57~62 °C、压强-0.09Mpa条件下干燥4h,即得。
[0013]本发明中，1-溴正丁烷的滴加速度很关键，当滴加速度过快时，反应不够完全，滴加速度慢时，会出现副反应增多，杂质增多。
[0014]本发明的化学反应式为:
【权利要求】
1.一种左布比卡因的制备方法，包括下述的步骤:反应釜清洗干净，烘干，备用，无水碳酸钾、碘化钠及N，N-二甲基甲酰胺做无水处理后备用;向反应釜中加入碘化钠、碳酸钾，左哌啶酰胺，同时加入反应溶剂N，N-二甲基甲酰胺，搅拌，加热到68~73°C，在滴加装置中加入1-溴正丁烷，慢慢滴加到反应液中，控制温度在75°C以下，约3.5-4小时滴加完毕，继续搅拌1小时，外温升至83~88°C，内温78~83°C，保温反应约16~18小时；液相监控反应完毕后，热过滤，滤饼加入洗涤用N，N-二甲基甲酰胺中搅拌10分钟，过滤，将水加入到合并的滤液中，控制温度小于40°C，迅速有大量固体析出，同时放出热量，室温放置过夜，过滤，洗涤水洗涤固体，在温度57~62°C、压强-0.09Mpa条件下干燥4h，即得。
2.根据权利要求1所述的左布比卡因的制备方法，其特征在于，所述的步骤(b)中溶剂N, N- 二甲基甲酰胺的加入量为2.0-2.5L/kg左哌啶酰胺。
3.根据权利要求1所述的左布比卡因的制备方法，其特征在于，所述的步骤(b)中左哌啶酰胺与1-溴正丁烷的用量摩尔比为1:1.1。
4.根据权利要求1所述的左布比卡因的制备方法，其特征在于，所述的步骤(b)中碳酸钾的与左哌啶酰胺的用量摩尔比为1.2:1。
5.根据权利要求1所述的左布比卡因的制备方法，其特征在于，所述的步骤(b)中碘化钠的用量为左哌啶酰胺用量的1.5-2.0%。
6.根据权利要求 1所述的左布比卡因的制备方法，其特征在于，所述的步骤(c)中洗涤用N，N- 二甲基甲酰胺的用量为2.0-2.5L/kg左哌啶酰胺。
7.根据权利要求1所述的左布比卡因的制备方法，其特征在于，所述的步骤(c)中析出固体时加水量为4.0-5.0L/ kg左哌啶酰胺。
8.根据权利要求1所述的左布比卡因的制备方法，其特征在于，所述的步骤(c)中洗涤固体时加水量为4.0-5.0L/ kg左哌啶酰胺。
9.权利要求1所述的左布比卡因的制备方法，详细步骤为:(a)反应釜清洗干净，烘干，备用，无水碳酸钾、碘化钠及N，N-二甲基甲酰胺做无水处理后备用；(b)向反应釜中加入63.3g碘化钠、2.50kg碳酸钾，3.50kg左哌啶酰胺，同时加入反应溶剂7.8LN，N-二甲基甲酰胺，搅拌，加热到68~73°C，在滴加装置中加入2.19kg 1-溴正丁烷，慢慢滴加到反应液中，控制温度在75°C以下，3.5-4小时滴加完毕，继续搅拌1小时，外温升至83~88°C，内温78~83°C，保温反应约16~18小时；(c)液相监控反应完毕后，热过滤，滤饼加入洗涤用7.5L N，N-二甲基甲酰胺中搅拌10分钟，过滤，将15.3L水加入到合并的滤液中，控制温度小于40°C，迅速有大量固体析出，同时放出热量，室温放置过夜，过滤，用洗涤水15.3L洗涤固体，在温度57~62 °C、压强-0.09Mpa条件下干燥4h,即得。
【文档编号】C07D211/60GK103664744SQ201310622505
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年11月30日 优先权日:2013年11月30日
【发明者】尤晓明, 李洋, 张国栋, 王显涛, 延云峰, 魏文祥 申请人:山东永泰化工有限公司