作为trpa1调节剂的噻吩并嘧啶二酮衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及作为TRPA(瞬时受体电位亚族A)调节剂的新型噻吩并嘧啶二酮衍生物。特别地，本文描述的化合物适于治疗或预防由TRPA1(瞬时受体电位亚族A，成员1)调节的疾病、病症和/或障碍。本发明还提供制备本文描述的化合物的方法、合成用的中间体、药物组合物以及治疗或预防由TRPA1调节的疾病、病症和/或障碍的方法。
【专利说明】作为TRPA1调节剂的噻吩并嘧啶二酮衍生物
[0001]本申请是中国专利申请第201080013463.1号的分案申请，第201080013463.1号的专利申请其申请日是2010年3月23日，发明名称是“作为TRPAl调节剂的噻吩并嘧啶二酮衍生物”。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求享有2009年3月23日提交的印度专利申请N0.665/MUM/2009、2009年 9 月 23 日提交的 N0.2213/MUM/2009 和 2009 年 12 月 16 日提交的 N0.2906/MUM/2009以及2009年4月21日提交的美国临时申请N0.61/171，355、2009年10月15日提交的N0.61/251，994和2010年I月12日提交的N0.61/294，470的权益，在此并入它们的内容作
为参考。
【技术领域】
[0004]本专利申请涉及作为TRPAl调节剂的具有瞬时受体电位锚蛋白l(transientreceptor potential ankyrinl, TRPAI)活性的噻吩并嘧唳二酮衍生物。
【背景技术】
[0005]瞬时受体电位(TRP)通道或受体是疼痛受体。它们被分为7个亚族:TRPC(经典，canonical)、TRPV(香草素，vanilloid)、TRPM(melastatin)、TRPP (多囊素，polycystin)、TRPML(粘脂蛋白，mucolipin)、TRPA(锚蛋白，ANKTM1)和 TRPN(NOMPC)家族。TRPC 家族基于序列功能相似性可以分为4个亚族(i)TRPCl、(ii)TRPC2、(iii)TRPC3、TRPC6、TRPC7以及(iv) TRPC4、TRPC5。目前 TRPV 家族具有 6 个成员。与 TRPVl、TRPV2、TRPV3 或 TRPV4 相t匕，TRPV5和TRPV6彼此更密切相关。TRPAl与TRPV3最密切相关，并且与TRPV5和TRPV6相比，与TRPVl和TRPV2更密切`相关。TRPM家族具有8个成员。组成包括以下成员:创始成员 TRPMl (melastatin 或 LTRPCI), TRPM3 (KIAA1616 或 LTRPC3)、TRPM7 (TRP-PLIK、ChaK(I)、LTRPC7)、TRPM6 (ChaK2)、TRPM2 (TRPC7 或 LTRPC2)、TRPM8 (TRP-p8 或 CMRI)、TRPM5 (MTR1 或 LTRPC5)和 TRPM4 (FLJ20041 或 LTRPC4)。TRPML 家族由粘脂蛋白构成，其包括 TRPMLl (mucolipinl)、TRPML2 (mucolipin2)和 TRPML3 (mucolipin3)。TRPP家族由两组通道构成:被预测具有6次跨膜结构域的通道和具有11次跨膜结构域的通道。TRPP2 (PKD2)、TRPP3 (PKD2L1)、TRPP5 (PKD2L2)都被预测具有 6 次跨膜结构域。TRPPl (PKDLPCl) ,PKD-REJ和PKD-1Ll都被认为具有11次跨膜结构域。TRPA家族的唯一哺乳动物成员是ANKTMl。
[0006]据认为，TRPAl在伤害感受性神经元中表达。神经系统的伤害感受性神经元感测外周损伤并传输疼痛信号。TRPAl是膜结合的并且最有可能作为异源二聚体电压门控通道。据认为，其具有特定的二级结构，其N-末端装填有大量的锚蛋白重复序列，并被认为形成弹簧样的结构。TRPAl被各种有害刺激激活，包括冷的温度(在17°C下激活)、刺激性天然化合物(如，芥末、肉桂和大蒜)以及环境刺激物(MacPherson L.J.等人，Nature, 2007,445 ；541-545)。有害化合物通过共价修饰半胱氨酸，形成共价连接的加成物而激活TRPAl离子通道。在组织炎症/损伤期间产生的各种内源性分子已被确定为TRPAl受体的病理激活体。这些包括由于在炎症期间造成的氧化应激而产生的过氧化氢、烯醛4-HNE (—种细胞内脂质过氧化产物)和环戊烯酮前列腺素15dPGJ2 (在炎症/过敏性反应中从PGD2产生)。TRPAl也以受体依赖性方式由在组织损伤期间在外周末梢释放的舒缓激肽(BK)激活。
[0007]TRPAl和其他TRP受体之间的区别在于，TRPAl配体结合持续数小时，因而生理反应(例如，疼痛)大大延长。因此，为使亲电子试剂解离，需要有效的拮抗剂。
[0008]W02009/158719、W02009/002933、W02008/0949099、W02007/073505、W02004/055054和W02005/089206记载了 TRP通道作为治疗疼痛和相关病症的标靶。
[0009]在努力发现用于治疗急性和慢性疼痛的更好镇痛剂以及研发各种神经性和伤害感受性疼痛状态的治疗时，需要对于TRPAl调节的疾病、病症和/或障碍的更有效和更安全的治疗性治疗。
【发明内容】
[0010]本发明涉及式⑴的化合物:
[0011]
【权利要求】
1.一种用于制备式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式(25)的化合物与所述式(46)的胺化合物在偶联剂的存在下反应。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述偶联剂是1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和羟基苯并三唑。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述式(25)的化合物与所述式(46)的胺化合物在碱的存在下反应。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述碱是4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉。
6.一种用于制备(II)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
7.如权利要求6所述的方法，其中所述中间体I与4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺在偶联剂的存在下反应。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述偶联剂是1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和羟基苯并三唑。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述中间体I与4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺在碱的存在下反应。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述碱是4-二甲基氨基吡啶。
11.如权利要求6所述的方法，其中在1,2-二氯乙烷中，在1-乙基-3-(3’_二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羟基苯并三唑和4-二甲基氨基吡啶的存在下，所述中间体I与4-[2，4- 二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺反应。
12.下式的化合物
【文档编号】C07D495/04GK103755720SQ201310628814
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2010年3月23日 优先权日:2009年3月23日
【发明者】苏克尔斯·库马尔, 亚伯拉罕·托马斯, 纳扬·泰特尔奥·瓦加玛里, 桑杰·玛格尔, 尼利马·坎拉特卡-乔希, 因德拉尼尔·穆霍帕拉艾 申请人:格兰马克药品股份有限公司